АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ ПСОРИАЗА.
Кортикостероидные препараты
Кортикостероиды вошли в практику дерматологии в 1950 г. Основным показанием к их применению при псориазе являются крайне тяжелые эритодермические и артропатические формы, особенно с выраженным экссудативным компонентом.К противопоказаниям относятся: тяжелая сердечно-сосудстая патология; тяжелый сахарный диабет; эрозивно-язвенная патология желудочно-кишечного тракта; недавно перенесенные операции; инфекционные заболевания (туберкулез, сифилис и др.); психические заболевания; беременность, лактация; острые гнойные процессы.
Наиболее часто применяется преднизолон в дозе 30-80 мг в сутки внутрь (с учетом состояния и веса больного), причем 1/3-1/2 суточной дозы - в утренние приемы. Снижение дозы вначале возможно на 1/3, затем - очень медленно до поддерживающей дозы (5-10 мг) или полной отмены препарата. Кроме преднизолона, при псориазе назначают также преднизон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон. Препараты пролонгированного действия метилпреднизолона и бетаметазона обычно применяют внутримышечно один раз в 1-4 недели; препараты триамциналона, как правило, для внутрисуставного введения при артропатическом псориазе. Лечение проводится под контролем артериального давления, ЭКГ, клинического и биохимического анализа крови, электролитного баланса, свертываемости крови, диуреза и массы тела больного.
Показаниями к отмене служит: эрозивно-язвенные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта; тяжелая сердечно-сосудистая патология; острый психоз; отсутствие клинического эффекта в течение 7-10 дней.
Побочные действия могут включать: симптомокомплекс Иценко-Кушинга (отеки гипокалиемия, гиперкалиемия, гипертония), ожирение, стероидный диабет, геморрагический панкреатит, остеопороз, эрозивно-язвенную патологию желудочно-кишечного тракта (в т. ч. обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки), гипертонию, тромбоз и тромбоэмболию, эйфорию, психомоторное возбуждение, психоз, нарушение кроветворения (лимфопения).
Кортикостероиды значительно изменяют характер течения псориатического процесса, повышая его рефрактерность. Уменьшение дозы или отмена кортикостероидов быстро ведут к рецидивам заболевания, которые нередко бывают более тяжелыми и продолжительными, чем предыдущие (феномен «рикошета»), характеризуются устойчивостью к проводимой терапии, требуют применения более высоких доз кортикостероидов. Поэтому в ряде случаев больные с тяжелым рефрактерным распространенным псориазом прибегают к сочетанному применению преднизолона и метотрексата. Например, преднизолон внутрь в дозе 80 мг в сутки и метотрексат внутримышечно 25 мг один раз в неделю.
Таким образом, перечисленные эффективные средства и методы терапии псориаза не лишены серьезных недостатков, что ограничивает возможность их использования. Исследования этиологии и патогенеза псориаза для создания теоретически обоснованных, универсальных методов его лечения продолжаются.
Моноклональные антитела к ФНО-альфа в лечении псориаза
Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии воспалительных заболеваний человека - создание антицитокиновых препаратов (биологических модификаторов иммунного ответа, biologics response modifiers). К основным направлениям разработок в этой области относят создание моноклональных антител (мАТ) против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или провоспалительных цитокинов, рекомбинантных антивоспалительных цитокинов и естественных ингибиторов цитокинов (растворимых рецепторов и антагонистов рецепторов) [11].Первые, широко внедренные в клиническую практику, мАТ к ФНО-альфа получили название инфликсимаб (Ремикейд, Schering-Plough). Препарат представляет собой химерные мАТ, состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных мАТ к ФНО-альфа, соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека, занимающей 2/3 молекулы АТ и обеспечивающей ее эффекторные функции. Инфликсимаб связывается с ФНО-альфа с высокой специфичностью, афинностью и авидностью, образует стабильные комплексы с ФНО-альфа, подавляет биологическую активность свободного и мембран-ассоциированного ФНО-альфа, не взаимодействует с лимфотоксином (ФНО-альфа), лизирует (или индуцирует апоптоз) ФНО-продуцирующих клеток.
Эффективность Ремикейда продемонстрирована при ревматоидном артрите, болезни Крона, анкилозирующем спондилите, ювенильном идиопатическом артрите, болезни Стилла у взрослых, системных васкулитах, болезни Бехчета, полимиозите, первичном синдроме Шегрена, вторичном амилоидозе. В общей сложности, по разным показаниям, в мире инфликсимаб использован для лечения около 1 млн больных.
Выраженный эффект инфликсимаба при аутоиммунной патологии, ассоциированной с Th1-типом иммунного ответа, послужил основанием для изучения препарата при других заболеваниях со сходным патогенезом, в частности при псориазе и псориатическом артрите.
В настоящее время в мире накоплен опыт применения мАТ к ФНО-альфа у тысячи больных псориазом .
Chaudhari и соавт. (2001) [12] первыми провели двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором оценивалась эффективность инфликсимаба у 33 больных средне-тяжелым и тяжелым бляшечным псориазом. В случайном порядке пациентов распределяли на три группы: плацебо (n = 11), инфликсимаб 5 мг/кг (n = 11) и инфликсимаб 10 мг/кг (n = 11). Инфузии проводили исходно и через 2 и 6 недель. Результаты оценивали через 10 недель у всех больных, начавших лечение по двум критериям: общей оценки врача (PGA) и индексу PASI. В группе инфликсимаба 5 мг/кг на лечение ответили (хороший и прекрасный эффект по оценке врача) 9 (82 %) из 11 больных, в группе плацебо - 2 (10 %) из 11 (различие 64 %, 95 % доверительный интервал 20-89, р = 0,0089). В группе инфликсимаба 10 мг/кг на лечение ответили 10 (91 %) из 11 больных (различие с группой плацебо 73 %, 95 % доверительный интервал 30-94, р = 0,0019). Другим критерием в этом исследовании была динамика индекса PASI. Клинически значимым считают его снижение на 75 %, поэтому важным критерием эффективности лечения является не только среднее снижение индекса, но и процент больных, у которых он уменьшился на 75 % и более. Снижение PASI на 75 % наблюдалось у 9 (82 %) и 8 (73 %) больных, получавших инфликсимаб в дозах 5 и 10 мг/кг, и лишь 2 (18 %) больных группы плацебо. Средний индекс PASI в трех группах снизился с 22,1, 26,6 и 20,3 до 3,8, 5,9 и 17,5 соответственно (р < 0,0003). Различие между двумя группами больных, получавших активное лечение, и группой плацебо достигало статистической значимости через 2 недели (p < 0,003), а медиана времени до достижения ответа составила 4 недели в обеих группах больных, получавших инфликсимаб. Серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было, а переносимость инфликсимаба была хорошей.
В дальнейшем убедительные результаты, свидетельствующие о высокой эффективности инфликсимаба при псориазе, были получены в процессе международного, многоцентрового рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования SPIRIT, результаты которого были представлены А. Gottlieb на 12 конгрессе Европейской Ассоциации дерматовенерологов (EADV, 2003). 249 пациентов были распределены на три группы: плацебо (n = 51), инфликсимаб 3 мг/кг (n = 99) и инфликсимаб 5 мг/кг (n = 99). В исследование включали пациентов старше 18 лет, страдающих бляшечным псориазом более 6 месяцев. Предшествующее системное лечение или ПУВА-терапия у них были неэффективны, индекс PASI превышал 12. Критерии исключения: активный или латентный туберкулез, серьезные инфекционные заболевания менее чем за 2 месяца до начала лечения, лимфопролиферативные заболевания и/или злокачественные новообразования менее чем за 5 лет до начала терапии инфликсимабом.
Результаты оценивали каждые 2 недели в течение 26 недель у всех больных по тем же критериям, что и Chaudhari и соавт. (2001). Инфузии проводили исходно и через 2 и 6 недель. Установлено, что положительная динамика высыпаний на фоне введения первой дозы инфликсимаба наступает очень быстро - в течение первых двух недель. Индекс PASI быстро и статистически достоверно снижается на 75 % в течение первых 4 недель (рис. 2). Инфликсимаб в дозе 5 мг/кг эффективнее, чем 3 мг/кг. Препарат хорошо переносится. Побочные эффекты аналогичны таковым при лечении ревматоидного артрита, болезни Крона и анкилозирующего спондилоартроза. Чаще всего регистрировались инфекции верхних дыхательных путей: 13,7 % в группе, получавшей плацебо, 16,3 % - инфликсимаб 3 мг/кг и 14,1 % - инфликсимаб 5 мг/кг, т. е. разница в частоте побочных эффектов была недостоверной. Авторы доказали, что лечение инфликсимабом улучшает качество жизни больного псориазом.
На 12 конгрессе EADV (2003) Ch. Antoni были доложены результаты двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования IMPACT (Infliximab Multinational Psoriatic Artritis Controlled Trial). Эффективность инфликсимаба в дозе 5 мг/кг оценивали у 52 больных активным псориатическим артритом. Препарат вводили исходно, через 2, 6 и 14 недель, далее - 1 раз в 8 недель в течение 102 недель (2 года). Продемонстрирована нормализация гистологической картины кожи на фоне лечения инфликсимабом, а также статистически достоверное улучшение суставного процесса по критериям ACR (Американского Колледжа Ревматологов), Clegg DO и соавт. и результатам магнитно-резонансной томографии.
В отделении дерматологии ЦКБ Медицинского центра УД Президента РФ, которое является клинической базой кафедры кожных и венерических болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, инфликсимаб применяли в качестве монотерапии 23 больных псориазом (8 женщин и 15 мужчин), рефрактерных к предшествующей терапии. Возраст пациентов - от 18 до 72 лет, длительность заболевания - от 12 до 43 лет. Большинство больных (17) страдали артропатическим, 6 - распространенным вульгарным псориазом. Предшествующая терапия у всех пациентов была неэффективна: традиционное «базисное» лечение - у всех, гемосорбция - 2, прерывистый плазмаферез - 8, этретинат - 11, кортикостероидные гормоны внутрь - 3, ПУВА - 13, метотрексат - 7, циклоспорин - 8. Всем пациентам до начала лечения, до и после каждого введения Ремикейда проводили общее клиническое обследование и контроль артериального давления. Общеклинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, исследование иммунного статуса, ЭКГ выполняли до начала лечения, перед каждым последующим введением препарата и через 2 недели после окончания лечения. Индекс PASI определяли 1 раз в две недели на протяжении лечения и последующего наблюдения в течение полугода.
Инфликсимаб вводили в дозе 3,0 мг/кг внутривенно: исходно, через 2 и 6 недель. У всех больных уже после первой инфузии отмечался быстрый регресс высыпаний: на 3-5 сутки уменьшалось шелушение и экссудативные явления, исчезал венчик гиперемии вокруг папул и бляшек, на 8-10 сутки появлялся псевдоатрофический ободок Воронова, уменьшалась инфильтрация элементов. Клинические примеры представлены на рис. 3 и 4. Динамика индекса PASI в целом была близка к таковой в исследовании SPIRIT . Переносимость инфликсимаба в целом была хорошей. Лишь у одного больного во время каждой инфузии появлялась головная боль, самопроизвольно регрессировавшая и не связанная с изменением артериального давления.
ИТОГ.
Предложено много антицитокиновых препаратов для лечения псориаза, но лишь единицы из них используются, практическое применение остальных остается делом будущего. МАТ к ФНО-альфа (инфликсимаб) доказали свою эффективность и безопасность при артропатическом и рефрактерном вульгарном псориазе. По-видимому, наиболее важный механизм действия инфликсимаба - ингибиция синтеза не только самого ФНО-альфа, но и блок каскада других медиаторов, запускаемого ФНО-альфа.Заключение
Внедрение в клиническую практику биологических модификаторов иммунного ответа - одно из наиболее крупных достижений медицины последнего десятилетия. Инфликсимаб (Ремикейд) эффективен при псориазе, рефрактерном к любой другой терапии. По сравнению с «традиционными» базисными препаратами для системного лечения псориаза инфликсимаб: более безопасен и эффективен может длительно применяется без снижения эффективности и развития токсических реакций; требует минимального мониторинга; замедляет рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции при артропатическом псориазе; улучшает функциональную активность и качество жизни пациента.Широкое внедрение стратегии, основанной на применении эффективной и безопасной терапии, требующей минимального мониторинга, в т. ч. с использованием биологических модификаторов иммунного ответа, является одной из наиболее важных задач дерматологии.
М.И. Курдина Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, ЦКБ Медицинского центра УД Президента РФ, Москва
