НАУЧНЫЕ СТАТЬИ:
Об эффективности полиненасыщенных жирных кислот в комбинированной амбулаторной терапии псориаза.

        Использован препарат из концентрата этиловых эфиров эйкозопентаеновой и докозогексаеновой кислот. Методы использования: на первом этапе - наружный в виде аппликаций и окклюзии; на втором - в комбинации с низкоинтенсивным инфракрасным лазерным излучением, с наложением световода на проекцию локтевой вены. На первом этапе обcледовано 162 больных псориазом. При этом зарегистрирован положительный клинический эффект у 64% больных с распространенной локализацией процесса, в прогрессивной стадии, при хорошей переносимости препарата, отсутствии побочных эффектов. На втором этапе обследовали 86 больных псориазом, положительный клинический эффект наблюдали у 91%. Разработанный метод комбинированной терапии оказался клинически оправданным, каких-либо побочных эффектов не наблюдалось. Подчеркивается возможность использования его в амбулаторных условиях, с ограничением набора общих и наружных медицинских средств.
        Частота заболеваемости псориазом, по данным разных авторов, колеблется от 0,1 до 8% всех кожных заболеваний. Отсутствие надежных методов лечения и упорство течения делают проблему псориаза одной из наиболее актуальных в современной дерматологии [1]. Вместе с тем если данные о распространенности псориаза, отражающие его долю среди других дерматозов, довольно многочисленны, то сведения о популяционной его частоте недостаточно полные и нередко противоречивые. Так, ряд авторов считают, что псориаз редко встречается у негров [16], тогда как проведенные нами исследования в Уганде показали, что псориаз среди лиц местного населения составляет до 3% от других кожных заболеваний [4]. Анализ заболеваемости псориазом в Приморском крае за 1995-1997 гг. показал, что в крае ежегодно регистрируется от 300 до 500 больных с первично диагностируемым псориазом. На долю псориаза приходится 2,6% от общей заболеваемости кожными болезнями. Несмотря на огромное количество разносторонних исследований, ни одна из предлагавшихся ранее или существующих в настоящее время гипотез не является общепризнанной [1, 2].
        Наше внимание привлекли данные, свидетельствующие о связи патогенеза псориаза с повреждением плазматических мембран кератиноцитов. При этом отмечено повышение активности фосфолипазы A2 и выброс арахидоновой кислоты (AA) в очаге поражения [14]. Между тем показано, что при нанесении на кожу здоровых людей как AA, так и лейкотриенов (LTS), появляются сосудистые изменения, инфильтрация и воспаление, типичные при псориазе [7, 8]. Уже не вызывает сомнения, что продукты окислительного метаболизма AA, в частности LTB4 и 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (12-HETE), являются основными факторами, вызывающими воспалительные процессы в пораженной ткани, при этом в ней значительно увеличивается концентрация как AA, так и продуктов ее окислительного метаболизма - простагландинов E2 и F2a, лейкотриенов LTB4, LTC4, LTD4 и 12-HETE [4]. Предполагают, что одной из причин локального нарушения обмена AA являются цитокины, образуемые макрофагами и кератиноцитами [12], их образование в свою очередь, стимулирует биосинтез LTB4, LTC4 и LTD4 [13]. Исследователи также неоднократно подчеркивали, что диета с повышенным содержанием рыбных жиров приводит к частичному разрешению псориатических бляшек [15]. Авторы объясняют положительное действие рыбных жиров присутствием полиненасыщенных жирных кислот серии w-3 (ПНЖК w-3), к которым относятся эйкозопентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая кислоты (ДГК). Под действием липоксигеназ ЭПК образует лейкотриены пятой серии, которые не обладают противовоспалительной активностью и, следовательно, снижают общий уровень лейкотриенов, образованных из AA и обладающих противовоспалительной активностью [11]. В свою очередь ДГК является сильным ингибитором ферментов биосинтеза простагландинов [9]. Реализацией вышеупомянутых результатов исследования и наблюдений явилось то, что для лечения и профилактики больных псориазом используется коррекция пула эйкозаноидов, но при этом необходима довольно высокая нагрузка по ПНЖК w-3 - до 1,5 г/кг ЭПК и ДГК при пероральном приеме [10].
        Задачей настоящего исследования явился поиск нового, более эффективного, патогенетически обоснованного метода терапии псориаза с целью адресной доставки ЭПК и ДГК к очагам поражения. При этом мы использовали наработки коллектива сотрудников Тихоокеанского института биологии моря ДВО РАН по способу получения концентрата этиловых эфиров ЭПК и ДГК (патент N 1581737, 1993 г.), разрешенного к применению в качестве пищевой добавки. Препарат представляет собой масляный раствор, который уже успешно использовался при наружном лечении ожогов [3], условно обозначенный нами ЭДК.
        Предварительно было проведено клиническое изучение псориаза у 920 пациентов, жителей Приморского края (680 мужчин и 240 женщин). В возрасте от 16 до 58 лет было 76% больных, с длительностью заболевания более 10 лет - 44%. Впервые высыпания появились после травмы у 19% больных, после нервных переживаний - у 28%. Обострения процесса наступили после нервного стресса у 49% пациентов, после ангины - у 8%. Употребление алкоголя усиливало тяжесть заболевания у 32% мужчин. Семейный псориаз был у 15%, причем в отдельных семьях выявлено до 3 больных. От воздействия солнечных лучей состояние 62% больных улучшилось, у 7% - ухудшилось. Выявлены следующие клинические особенности течения псориаза: выраженная экссудация бляшек, склонность очагов к мацерации, появление болезненных трещин в области локтевых сгибов - у 42% больных; локализация процесса в области крупных складок и гениталий - у 23%, в перианальной области - у 9%. Поражение суставов зарегистрировано у 12% больных.
        Итак, выяснилось, что заболеваемость псориазом характеризуется распространением больше среди мужчин, лиц работоспособного возраста, выраженным экссудативным процессом в очагах поражения, вовлечением нередко в процесс суставов, превалированием зимних типов псориаза. Наконец, выявлена связь обострения заболевания преимущественно с нервными факторами и употреблением алкоголя. Полученные данные подтвердили необходимость совершенствования терапии псориаза.
        Исследование проводили в два этапа. На первом этапе под наблюдением находилось 162 больных псориазом (109 мужчин и 53 женщины) в возрасте от 14 до 58 лет, с давностью заболевания от 6 мес до 20 лет и более. В период обследования прогрессирующая стадия заболевания зарегистрирована у 136 (84%) больных, стационарная - у 26 (16%). Распространенная локализация псориатических высыпаний была у 86 больных, ограниченная (преимущественно разгибательные поверхности локтевых и коленных суставов, волосистая часть головы) - у 76. На наличие зуда указывали 89 (55%) больных, поражение ногтей выявлено у 52 (32%). Рецидивы и обострения возникали зимой у 110 (68%) больных, осенью - у 34 (21%), весной - у 6 (4%), независимо от сезона - у 12 (7%). Контрольную группу составили 80 больных псориазом (45 мужчин, 35 женщин) в возрасте от 16 до 58 лет, которые в стационарных условиях получали обычную терапию (препараты кальция, гипосульфит натрия, витамины, пиропрепараты, наружно-разрешающие мази).
        Находившиеся под наблюдением 105 больных получали наружное лечение препаратом ЭДК в виде ежедневных аппликаций его на очаги поражения, остальные 57 использовали препарат под окклюзию на очаги поражения. Из общей терапии использовалась только симптоматическая для лечения сопутствующих заболеваний (у 51 - хронический гастрит, у 16 - дискинезия желчного пузыря, у 18 - хронический энтероколит). Все наблюдавшиеся больные хорошо переносили наружное лечение, у отдельных больных были претензии к запаху препарата. Только у 12 из 162 наблюдавшихся больных в первые дни использования препарата отмечалось усиление зуда, появилась активная гиперемия в очагах поражения. Причем 8 из них использовали окклюзионную повязку. В процессе проведения наружной терапии уже к концу первой декады от ее начала больные отмечали уменьшение субъективных ощущений (зуд, чувство стянутости кожи). Клинически псориатические элементы побледнели, уплостились, значительно уменьшилось шелушение на их поверхности. У 129 из 136 больных с прогрессирующей стадией дерматоза не наблюдались новые элементы. К концу 3-й недели у 104 из 162 больных высыпания разрешились, на месте прежних высыпаний сохранялись депигментированные или гиперпигментированные пятна. Сравнительный анализ показал, что прежде всего высыпания разрешились у больных с прогрессирующей стадией заболевания и распространенной локализацией процесса (p<0,05), а у остальных 58 больных сохранялись дежурные бляшки по разгибательной поверхности верхних и нижних конечностей. В отличие от наблюдавшихся больных у лиц контрольной группы клиническое разрешение отмечалось у 29 из 50 больных и в среднем только на 25-35-й день пребывания в стационаре (p>0,05).
        Таким образом, в процессе наружного использования препарата ЭДК зарегистрирован положительный клинический эффект при лечении больных псориазом с прогрессирующей стадией, с распространенной локализацией процесса, при хорошей его переносимости и отсутствии побочных эффектов. Полученные результаты исследования дают основание рекомендовать в качестве альтернативного метода наружной терапии больных псориазом препарат ЭДК.
        На втором этапе исследования с целью повышения эффективности терапии и основываясь на опыте применения низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения (НИЛИ) с витамином A для лечения больных псориазом [6] мы сочли возможным использовать препарат ЭДК в комплексе с НИЛИ.
        Под наблюдением находилось 86 больных псориазом с прогрессирующей стадией (50 мужчин, 36 женщин), в возрасте от 20 до 50 лет, с давностью заболевания от 2 до 16 лет. Клинически псориатические высыпания носили распространенный характер у 48 больных, ограниченный у 38. У 41 больного высыпания сопровождались зудом. Рецидивы и обострения отмечалась у 45 больных в осенне-зимнее время, у 28 не имели связи с сезоном, у 13 больных заболевание рецидивировало в летнее время. В группу были отобраны больные, обычные методы терапии которых в стационарных условиях оказались неэффективными и у которых не было противопоказаний к физиотерапевтическим методам лечения. Приступая к терапии псориаза, мы руководствовались результатами предварительного исследования иммунной системы. У 58 наблюдавшихся больных исследовали состояние иммунитета с помощью определения количества T- и B-лимфоцитов, функции T-лимфоцитов (РБТЛ с ФГА) [5]. Выявлены нарушения системы иммунитета, связанные большей частью с клеточными механизмами. Установлено достоверное снижение как процентного (47,6 1,3%), так и абсолютного [(0,66 0,02)ћ109/л] количества T-лимфоцитов в периферической крови. Пролиферативная активность этой системы клеток, выявленная с помощью РБТЛ с ФГА, была угнетена (53,0 1,7%). Количество B-лимфоцитов [(0,27 0,02)ћ109/л] практически не было изменено по сравнению со здоровыми (p>0,05). Следовательно, до проведения терапии у больных псориазом зарегистрированы характерные изменения основных количественных и функциональных показателей T-лимфоцитов, заключающиеся в снижении процентного и абсолютного числа T-клеток в периферической крови и угнетении их пролиферативной активности. По поводу сопутствующих заболеваний (тонзиллит, кариес, гастрит, бронхит и др.) проводилось необходимое лечение у соответствующих специалистов. Другие средства терапии псориаза у наблюдавшихся больных не использовались.
        Применялось НИЛИ с постоянным и импульсным режимом генерации (длина волны 0,90 - 0,91 мкм) серийного аппарата типа "Магик". Световод использовался на проекцию локтевой вены. На кожные покровы в месте приложения световода предварительно наносился препарат ЭДК. Длительность одного сеанса составила 30 мин, курс лечения - до 25 процедур. В первые 3 - 4 дня лечения только у 12 больных из 86 наблюдалась гиперемия в месте аппликации световода, в очагах же поражения больные отмечали усиление зуда. Однако это не послужило причиной отмены процедур. К концу 1-й недели приема процедур 80 из 86 больных отметили улучшение общего состояния, снижение субъективных ощущений, прекратилось высыпание новых элементов, а псориатические высыпания после обильного шелушения уплостились, побледнели. На 14-17-й день лечебных процедур у 78 из 86 больных клинические поражения разрешились, на отдельных участках высыпаний осталась легкая инфильтрация, депигментированные или гиперпигментированные пятна. Только у 8 из 86 наблюдавшихся больных сохранялись дежурные бляшки в области крестца, разгибательной поверхности верхних и нижних конечностей. Между тем следует подчеркнуть, что именно у этих больных, как выяснилось из анамнеза, не наблюдалось регресса заболевания в течение последних 1,5 - 2 лет, несмотря на проводимую общую и местную терапию. Анализ отдаленных результатов эффективности терапии показал, что у 16 из 31 больного зарегистрирована стойкая ремиссия заболевания в течение года. Побочных эффектов после терапии не наблюдалось. Исследование состояния иммунокомпетентной системы у обследованных больных после лечения позволило установить достоверное (p<0,05) увеличение относительного (57,9 0,2%) и абсолютного [(0,98 0,1)ћ109/л] содержания T-лимфоцитов в крови и их пролиферативной активности (70,3 1,2%).
        Таким образом, применение патогенетически обоснованной наружной терапии с использованием концентрата этиловых эфиров ЭПК и ДГК оказалось клинически оправданным, при этом каких-либо побочных эффектов не отмечено. Вместе с тем клиническая эффективность разработанного лечения и особенно сроки ремиссии заболевания значительно возрастают при использовании комбинации препарата с низкоинтенсивным инфракрасным лазером с наложением световода на проекцию локтевой вены. Наряду с отмеченной эффективностью терапии необходимо подчеркнуть возможность использования ее прежде всего в амбулаторных условиях, с ограничением набора общих и наружных медицинских средств, что не вызывает сомнения в перспективном достижении социального и экономического эффекта.

Роль некоторых цитокинов в развитии псориаза.

        Согласно данным литературы, частота заболеваемости псориазом составляет 57,6 - 60,4 на 100 000 населения [5, 19, 40, 48, 81, 96], причем показатель заболеваемости псориазом увеличивается с возрастом. В странах Северной Европы наблюдается более высокая заболеваемость псориазом, чем в южных странах с низкой продолжительностью жизни [96]. В некоторых случаях различия в заболеваемости псориазом отмечены у отдельных этнических групп, что свидетельствует о значении генетических факторов и/или факторов внешней среды в возникновении этой болезни [28, 33, 47, 55, 66, 97]. В США заболеваемость псориазом ниже среди чернокожего населения, чем среди представителей белой расы [96]. У большинства пациентов первичное поражение псориазом происходит в течение третьей декады жизни [81, 96, 106].
        Имеются два типа этого заболевания - I и II. Псориаз типа I тесно связан с системой HLA (около 65% всех больных псориазом) и начинается, как правило, в юношеском возрасте [11, 40, 55, 56, 64, 106]. При псориазе типа II болезнь возникает значительно позднее, отсутствует связь с системой HLA и семейным анамнезом. Этот тип псориаза особенно резистентен к лечению [81, 106].
        Система HLA (лейкоцитарные антигены человека) состоит примерно из 3,5ћ106 пар оснований ДНК в коротком плече 6-й хромосомы [63]. Эта специфическая часть хромосомы 6 составляет только 2% от всей хромосомы. Существуют I и II классы молекул HLA. I класс - белки a, b, c; II класс - белки dp, do, dn, dq, dr. Эти два класса молекул разделяются с помощью комплементарных молекул для фактора некроза опухолей С21 [17, 42 - 45, 102].
        H. Takematsu и соавт. обнаружили высокую частоту ассоциации HLA b13 с псориазом [101]. В ряде работ описано увеличение при псориазе частоты встречаемости определенных антигенов HLA - b13, b17, b27, b37 и др. [58, 81], что свидетельствует о связи между псориазом и различными белками системы HLA. В то же время имеются сведения, что гены других областей (не входящих в систему HLA) могут также принимать участие в развитии этого заболевания (белки III класса) [55 - 57, 92].
        Клиника и патогенез псориаза характеризуются нарушением архитектуры ткани, клеточной активацией и локальной инфильтрацией кожи воспалительными клетками (T-лимфоциты, нейтрофилы) [1, 16, 17, 25, 63]. При псориазе происходит гиперплазия эпидермальных кератиноцитов, выделяющих иммуноактивные молекулы, неоваскуляризация и появление фенестрированных капилляров [20, 88]. Иными словами, псориаз представляет собой заболевание, при котором локально страдает функция эпителиальных клеток, поступивших из кровеносного русла лейкоцитов и клеток соединительной ткани.
        В настоящее время хорошо известно, что метаболическая и пролиферативная активность клетки регулируется специальными сигнальными молекулами (лигандами). Псориаз может индуцироваться изменением концентрации регуляторных внеклеточных лигандов либо изменением воспринимающих их клеточных рецепторов.
        В качестве регуляторов клеточного роста могут выступать множество молекул (одних полипептидов известно более 50). Многие из них идентифицированы как митогены соединительнотканных или эпителиальных клеток: семейства белков эпидермального фактора роста, инсулиноподобного фактора роста, фактора роста фибробласта, фактора роста тромбоцитов, -трансформирующего фактора роста. Нейтрофилы и лимфоциты регулируют рост и дифференцировку тканевых клеток посредством выделения цитокинов (сигнальных полипептидов), включающих лимфокины, монокины, интерлейкины, интерфероны и колониестимулирующие факторы [12, 14, 18, 22, 34, 51, 53, 66].
        Рассмотрим роль отдельных цитокинов в патогенезе псориаза. Иммуногистохимически показано, что при псориазе имеет место увеличение количества рецепторов инсулиноподобного фактора роста (ИФР) на поверхности кератиноцитов базального и шиповидного слоев [27, 62]. При этом наблюдается увеличение функциональной активности рецепторов ИФР-1, проявляющееся повышением активности тирозинкиназы как составной части этих рецепторов. ИФР может как поступать через фенестрированные капилляры дермы, так и синтезироваться фибробластами дермы [60]. Уровень ИФР-1 в плазме регулируется гормоном роста гипофиза; при псориазе концентрация в плазме ИФР-1 не отличается от нормы, но увеличивается количество рецепторов ИФР-1 [99]. В клинике показано, что при инфузии соматостатина (ингибитор роста клеток, вырабатывается дендритными клетками дермы), который селективно снижает уровень ИФР-1 в плазме, наблюдается улучшение течения псориаза [62, 73]. Причем соматостатин, как и пептид Т, может играть ключевую роль в развитии псориаза. Считают, что пептид Т может стимулировать локальный синтез или высвобождение соматостатина [49, 50, 67].
        Эти данные подтверждают важную роль ИФР-1-рецепторного механизма в патогенезе псориатической гиперплазии эпидермиса [62]. Об этом также свидетельствуют имеющиеся сведения о том, что воздействие ПУВА приводит к снижению экспрессии ИФР-рецепторов в кератиноцитах при псориазе [73, 99, 100]. Снижение числа этих рецепторов коррелирует с уменьшением пролиферации кератиноцитов, клиническим очищением псориатических бляшек и увеличением сроков ремиссии. Суммируя эти данные, можно сказать, что ИФР-1-рецепторная система может быть мишенью успешной терапии псориаза.
        С помощью изучения радиолигадного связывания и иммуногистохимического метода выявлено увеличение числа рецепторов эпидермального фактора роста (ЭФР) в псориатическом эпидермисе [26, 37, 68, 72, 73]. Кератиноциты при псориазе вырабатывают повышенное количество ЭФР-родственных лигандов: -трансформирующего фактора роста (-ТФР), амфирегулина [76]. Поскольку ЭФР и родственные лиганды являются митогенами для кератиноцитов [58, 59], следует считать, что гиперплазия кератиноцитов при псориазе сопряжена с высокой локальной концентрацией -ТФР или амфирегулина, которые связываются с рецепторами ЭФР [54, 57]. В то же время биохимические доказательства активации ЭФР-рецепторного пути при псориазе in vivo отсутствуют, указывая тем самым на упрощенность ряда представлений о роли регуляции роста эпидермиса каким-либо одним фактором роста [39, 82]. При псориазе в основном обнаруживаются ЭФР-рецепторы, имеющие низкое сродство к лиганду и не обладающие тирозинкиназной активностью [37, 109].
        Добавление ЭФР к трансплантированной псориатической коже парадоксально снижало гиперплазию эпидермиса [37, 83]. Циклоспорин, увеличивающий продукцию (-ТФР), клинически улучшал течение псориаза [39, 41, 42]. С другой стороны, антралин, который эффективен при псориазе, снижал транскрипцию -ТФР и число ЭФР-рецепторов в культуре кератиноцитов [42]. Воздействие на кератиноциты 8-метоксипсоралена и ультрафиолетовое облучение снижают число рецепторов ЭФР и тирозинкиназную активность [57]. Однако ни одно из этих воздействий не было специфичным для ЭФР-рецепторного пути и нужны дополнительные исследования для выяснения роли ЭФР-рецепторной системы в патогенезе псориаза, а также для анализа возможности трансмодуляции (межрецепторной регуляции рецепторов различных факторов роста) [60, 82, 100].
        Другим фактором роста, который может участвовать в псориатическом поражении, является фактор роста тромбоцитов (ФРТ) [76, 104]. Обнаружено, что в клетках сосудов дермы и в фибробластах при псориазе происходит увеличение экспрессии ФРТ-рецепторов. Однако эти рецепторы отсутствуют в кератиноцитах нормального или псориатического эпидермиса, что указывает на отсутствие их прямой роли в патологии эпидермиса при псориазе. Тем не менее интересен тот факт, что кератиноциты человека синтезируют и высвобождают активный ФРТ [73, 88, 89]. Поэтому ФРТ может опосредовать увеличение васкуляризации и формировать стромальный ответ, ассоциированный с псориазом.
        При псориазе наблюдается уменьшение количества трансформирующего фактора роста (ингибируетрост и дифференциацию кератиноцитов) в пораженной коже [41, 95]. Витамин D, который терапевтически активен при псориазе, увеличивает образование -ТФР в культуре кератиноцитов человека [69].
        Другим полипептидом, который может иметь патогенетическое значение при псориазе, является субстанция P (находится в нервных волокнах кожи A, дельта и C типов) - нейропептид, который может играть роль в опосредовании зуда, боли, раздражения, повышенной чувствительности пораженной кожи [50, 84, 91, 93].
        В основе нарушений иммунного статуса лежат интерлейкинзависимые иммунодефициты [10, 65, 83].
        Следует отметить, что в процессах созревания -лимфоцитов от покоящейся до плазматической клетки принимает участие ряд иммуноцитокинов: интерлейкин (ИЛ)-4, -5, -6. И хотя на отдельных этапах развития гуморального иммунного ответа, помимо этих трех интерлейкинов, могут участвовать и другие лимфокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-2, интерферон и др., в основном, за активацию B-клеток отвечает ИЛ-4, за пролиферацию - ИЛ-5, а за дифференцировку - ИЛ-6 [94].
        Согласно имеющимся данным, количество биологически активного ИЛ-1 снижается в коже, пораженной псориазом [36, 98, 101]. В то же время в псориатических кератиноцитах наблюдается более высокий уровень ИЛ-1-рецепторов, чем в нормальной коже [38]. Какой из этих биохимических параметров играет роль в патогенезе псориаза, пока неясно, так как не изучена функциональная активность ИЛ-1-рецепторной системы. Имеющиеся сведения о том, что местное применение стероидов снижает транскрипцию ИЛ-1 в кератиноцитах и уменьшает одновременно воспаление в псориатических бляшках, и данные о том, что ингибитор синтеза ИЛ-1 лобензарит не вызывает клинического улучшения течения псориаза, также не позволяют высказать определенные заключения о роли ИЛ-1 в патогенезе псориаза [98, 107, 108].
        При псориазе дерма инфильтрирована лейкоцитами, особенно Т-клетками, на поверхности которых располагаются рецепторы для ИЛ-2, опосредующих активацию Т-клеток. ПУВА-терапия вызывает снижение числа Т-клеток с рецепторами к ИЛ-2, что приводит к уменьшению активности лимфоцитов, вырабатывающих меньше цитокинов, которые активируют пролиферацию кератиноцитов [70, 71, 78, 103].

Псоркутан в терапии больных псориазом.

         Представлены обзор литературы об образовании и механизме действия витамина D3 и собственные данные, посвященные лечению 25 больных псориазом псоркутаном. Псоркутан - мазь на основе синтетического деривата витамина D3 - кальципотриола. Показана эффективность мази как монопрепарата при ограниченных или распространенных поверхностных высыпаниях. При тяжелых случаях псориаза проводилась комбинированная терапия - псоркутан и другие средства (преформированные физические факторы, витамины группы B, десенсибилизирующие препараты), которая оказалась также высокоэффективной. Подчеркивается отсутствие каких-либо осложнений, а также возможность применения псоркутана при псориатической эритродермии, при локализации патологического процесса на голове и лице.

         В комплексном лечении псориаза широко применяются витамины группы B (B1, B6, B12), E и A. Их действие при этом заболевании, за исключением последнего витамина, является неспецифическим.
        Прием витамина А может быть полезным при назначении в высоких дозах, которые, однако, оказывают токсическое действие. Новой эрой в лечении псориаза явилось открытие синтетических производных витамина А - синтетических ретиноидов. Один из них (тигазон) применяется для лечения псориаза с 1975 г. Тигазон имеет широкий диапазон действия на патологически ороговевающий эпидермис, иммунную систему, а также обладает антинеопластическими свойствами. Последнее показано в опытах на животных и подтверждено данными клинических наблюдений.
        В терапии псориаза важен антикератинизирующий эффект, который основан на подавлении пролиферации эпидермальных кератиноцитов, нормализации дифференцирования неороговевающего эпителия, уменьшении сцепления роговых клеток. Это приводит к нормализации скорости митоза в клетках эпидермиса, быстрому отшелушиванию роговых клеток.
        Как всякое активно действующее вещество, тигазон имеет ряд побочных действий и противопоказаний, преодолеть некоторые помогает более активный и менее токсичный препарат неотивазон. Однако назначение тигазона молодым женщинам при наличии ограниченных высыпаний, а также лицам с соматической патологией (гиперлипидемия, сахарный диабет и др.) не показано, что ограничивает его применение.
        Последнее десятилетие характеризуется углублением представлений о биологических свойствах и механизме действия витамина D - регулятора обмена кальция и фосфора, основными представителями которого являются эргокальциферол (витамин D2) и холикальциферол (витамин D3).
        Витамин образуется в естественных условиях в D3 результате фотохимических и термических превращений стеринов животного происхождения. Большую роль в продукции витамина D3 играет кожа, где он может активно синтезироваться кератиноцитами, фибробластами, миеломными клетками и макрофагами. В результате ряда превращений провитамина D3 в превитамин D3 и, наконец, в витамин D3, последний поступает в кровь. Однако витамин D3 не обладает биологической активностью, путем двух последовательных гидроксилирований, участие в которых принимают печень и почки, синтезируется активная форма - кальцитриол (1,25-гидроксивитамин D3).
        Кальцитриол регулирует уровень кальция в организме. Назначение его по поводу старческого остеопороза привело к регрессу псориаза у 1 больной, что послужило основанием для использования витамина D3 в лечении псориаза [6].
        Синтетическим аналогом кальцитриола является оксидевит (1 -гидроксивитамин D3). Препараты применяются перорально в дозе 1-2 мг, однократно на ночь, при этом необходимо контролировать уровень кальция сыворотки крови. Результаты изучения клинической эффективности пероральных форм витамина свидетельствуют о достижении положительного терапевтического эффекта у 70-90% больных, однако для этого требуется в среднем 2,8 мес.
        Поэтому для лечения псориаза более широко используется синтетический аналог 1,25-дигидроксихоликальциферола (витамина D3) - кальципотриол (МС-903), разработанный исключительно для топического применения. Кальципотриол дает минимальные побочные эффекты и оказывает интенсивное противопсориатическое действие. Механизм действия кальципотриола основан на взаимодействии со специфическими рецепторами в кератиноцитах, что вызывает торможение пролиферации, ускоряет морфологическую дифференцировку псориатических клеток, ингибирует активность интерлейкина-1, снижает продукцию интерлейкина-2 [7, 10], т.е. оказывает влияние на патогенетические механизмы возникновения псориаза.
        Исследования на животных с помощью радиоактивно меченного кальципотриола показали, что трансдермальная резорбция его у больных псориазом составляла менее 1% от применяемой дозы. В испытаниях у добровольцев подобрана оптимальная лечебная концентрация кальципотриола - 50 мкг на 1 г основы.
        Мультицентрические исследования двойным слепым методом проводились в широком объеме за рубежом, а также нами у 30 больных. Сравнение мазей кальципотриола 50 мкг/г и бетаметазон 17-валерата 0,1% (целестодерм) показало значительное преимущество кальципотриола [3, 4, 8, 9].
        Проведено также сравнительное изучение мази с кальципотриолом - псоркутана - и активного кортикостероидного препарата претмикобата. Констатировано, что уже через 2-4 нед результаты лечения псоркутаном достоверно превосходили таковые при применении претмикобата [2].
        В проведенных исследованиях не выявлено влияния псоркутана на обмен кальция в организме. Показано, что он сочетается с любыми формами светолечения, а также с системной терапией (метотрексат, тигазон, циклоспорин А). Комбинация псоркутан + УФО-терапия была более эффективной, чем монотерапия.
        Об опыте применения кальципотриола в нашей стране сообщали В.В. Владимиров и соавт. [1], Ю.К. Скрипкин и соавт. [3-5].
        В отделе клинической дерматологии Центрального кожно-венерологического института проведено изучение эффективности мази псоркутан, содержащей 0,05 мг кальципотриола в 1 г водно-эмульсионной основы (0,005% концентрация), представленной фирмой "Шеринг АГ". Под наблюдением было 25 больных (11 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 16 до 70 лет с длительностью заболевания от 1 мес до 36 лет.
        У всех больных были типичные псориатические высыпания, которые у 4 носили ограниченный и у 21 - распространенный характер. У 3 больных была псориатическая эритродермия, у 1 - псориаз в прогрессирующей стадии, у остальных в стационарной. У 4 больных в процесс была вовлечена кожа волосистой части головы, 1 пациент страдал пустулезным ладонно-подошвенным псориазом (тип Барбера).
        Мазь псоркутан наносили 2 раза в день. Оценка ее эффективности и переносимости проводилась еженедельно. Клинические проявления оценивались в баллах от 0 до 3: 0 баллов означало отсутствие симптомов, 3 - наиболее выраженные проявления - папулы или бляшки ярко-красного цвета, с инфильтрацией и шелушением.
        Монотерапию псоркутаном получали 7 больных с ограниченными или поверхностными распространенными высыпаниями (1-2 балла). Под действием мази высыпания регрессировали у всех пациентов в сроки от 22 до 42 дней (в среднем через 31,7 дня).
        Восемнадцать больных с распространенными, инфильтрированными бляшками (2-3 балла) получали комплексное лечение, которое, кроме псоркутана, включало ПУВА-терапию (8 больных), РеПУВА-терапию (1), СФТ (5), витамины (B 1, B66, B1212, аевит, ретинола пальмитат), эссенциале внутрь и внутривенно, глюконат кальция внутримышечно, гемодез, снотворные, успокаивающие средства. Псоркутан применялся на очаги, не превышающие 10% поражения, на остальные наносилась 2% салициловая мазь, 10% дегтярная мазь, 5% нафталанная мазь. Смазывание псоркутаном проводили до полного исчезновения элементов на этих участках. У 17 человек при комплексном лечении наступил полный регресс высыпаний, которые смазывали псоркутаном.
        Длительность лечения составляла 14-49 дней (в среднем 31,3 дня), т.е. была почти такой, как при монотерапии, однако нужно учитывать более выраженную тяжесть поражения у больных этой группы. Хотя наступало значительное улучшение, на очагах, на которые наносили другие средства, к этому моменту регресса не наблюдалось и требовалось дальнейшее лечение.
        Улучшение после применения псоркутана отмечалось обычно со 2-3-й недели лечения, вначале было более интенсивным, а затем несколько замедлялось. Не получено эффекта у больного с ладонно-подошвенным пустулезным псориазом, у которого имела место торпидность ко всем видам терапии.
        Осложнений после лечения псоркутаном, а также отклонений в клинических анализах крови и биохимических показателях не наблюдалось ни у одного больного. Следует подчеркнуть, что 4 больных применяли псоркутан на очаги поражения, располагающиеся на волосистой коже головы и на лице, а 1 пациентка, впервые заболевшая, - на прогрессирующие псориатические высыпания. У этих больных также наступило выздоровление, причем экзацербации процесса, зуда или каких-либо побочных явлений не отмечено.
        У 1 больного с частичной эритродермией, страдавшего псориазом почти без периодов ремиссии, в процессе лечения появлялись свежие псориатические элементы, но после смазывания псоркутаном они полностью регрессировали через 5 дней.
        Водно-эмульсионная основа препарата обеспечивает быстрое впитывание, позволяющее проводить физиотерапевтические процедуры непосредственно после его нанесения на кожу.
        Мы сравнивали псоркутан с наиболее часто применяемыми в настоящее время другими наружными противопсориатическими средствами - стероидными мазями, препаратами дитранола. Кроме его эффективности, можно отметить ряд других преимуществ - отсутствие присущего стероидным мазям привыкания, устойчивости к другим средствам, образования телеангиэктазий и атрофии кожи на месте применения. От дитранола (псоракса, цигнодерма) изучаемая мазь отличается тем, что не оказывает выраженного раздражающего действия (гиперемия, зуд), не вызывает окрашивания кожи в очагах и вокруг них и одежды больного в желто-коричневый цвет.
        Резюмируя наш опыт применения псоркутана, можно отметить следующее: псоркутан является эффективным противопсориатическим средством, которое применяется как в виде монотерапии, так и в комплексном лечении больных с тяжелым течением псориаза. Его можно использовать при псориатической эритродермии, а также при поражении волосистой кожи головы и лица. Препарат хорошо всасывается, не вызывает побочных явлений, сочетается с назначением преформированных физических факторов, потенцируя их действие, лишен нежелательных эффектов, присущих кортикостероидным мазям и мазям с синтетическим дегтем. Эффект псоркутана достигается при длительном (4-5 нед) применении, что требует значительных материальных затрат.

Псориатен в лечении больных псориазом.

        Представлены результаты лечения 78 больных псориазом гомеопатической мазью "Псориатен" производства фирмы "Немецкий Гомеопатический Союз" (DHU). У всех больных была стационарная стадия болезни, общая площадь поражения составляла менее 60%. Мазь "Псориатен" наносилась 2 - 3 раза в день в течение 4 - 12 нед. У 70% больных псориазом отмечен положительный клинический эффект (клиническое выздоровление - у 9, значительное улучшение - у 22, улучшение - у 36). Клинические исследования показали, что гомеопатический препарат псориатен в виде мази может быть использован у больных в стационарной стадии заболевания.
         Большая распространенность псориаза, поражение лиц любого возраста, многообразие клинических проявлений требуют индивидуального подбора средств для наружного лечения. Поэтому актульной проблемой является разработка новых препаратов, в том числе растительного происхождения.
        В последние годы для лечения псориаза стала использоваться гомеопатическая мазь "Псориатен", предложенная фирмой "Немецкий Гомеопатический Союз" (DHU). В состав псориатена входит матричная настойка магонии поддуболистовой (Mahonia aquifolium), которая всюду распространена в Северной Америке и широко применяется в американской медицине при повышении температуры, диспепсии, подагре, ревматизме, а также при псориазе, экземе и других хронических дерматозах.
        Установлено, что благодаря алкалоиду берберину и его производным ятрорицезину, палматину и колимбамину осуществляется противовоспалительное и антипролиферативное действие псориатена [5].
        В экспериментальных исследованиях на клетках опухоли мышей in vivo было показано, что под воздействием различных алкалоидов происходит торможение биосинтеза РНК, отчетливое снижение синтеза ДНК, обмена липидов и содержания глюкозы. В результате регуляции обмена веществ, оказывающего влияние на синтез ферментов, структурных белков и медиаторов воспаления, происходит торможение роста клеток, и, тем самым, уменьшение воспалительных явлений [4, 6].
        В Германии для лечения больных псориазом широко применяется мазь "Рубизан" ("Псориатен"), содержащая магонию поддуболистовую в 10% концентрации. Активность мази и переносимость изучены в мультицентрическом рандомизированном двойном слепом исследовании с охватом 93 больных псориазом легкой или средней степени тяжести. Мазь наносили в течение 8 нед 2 - 3 раза в день и слегка втирали. Через 2 нед у 67% больных наступало улучшение, а через 8 нед у 70% больных отмечено значительное улучшение или полное исчезновение псориатических элементов. Переносимость препарата изучалась в период длительной терапии у 15 больных хронически протекающим псориазом разной степени тяжести. В процессе 3 - 6-месячного лечения у 11 из 15 больных наблюдалось значительное улучшение или исчезновение всех псориатических бляшек. У 4 больных генерализованным псориазом кожный процесс оставался неизмененным или имелось незначительное улучшение. Каких-либо осложнений и побочных явлений при лечении мазью "Рубизан" не отмечалось.
        По данным отечественных исследователей [1 - 3], положительный клинический эффект при использовании мази "Псориатен" был получен у 67 - 89% больных псориазом. В связи с этим в поликлинике и стационаре ЦКВИ в течение 2 лет были проведены собственные исследования.
        Под наблюдением было 78 больных псориазом (43 женщины, 35 мужчин) в возрасте от 17 до 87 лет. Давность заболевания составляла от 1 года до 34 лет. Наследственная предрасположенность (псориаз I типа) имелась у 9 человек. У остальных 69 больных был псориаз II типа. У больных отмечались типичные проявления псориаза в виде папул и бляшек разных размеров без признаков обострения. У 28 пациентов наряду с высыпаниями на туловище и конечностях имелись очаги поражений на волосистой части головы. У 12 больных псориазом наблюдалось поражение ладоней и подошв. Все больные имели стационарную стадию болезни, площадь поражения области туловища, конечностей и волосистой части головы составляла менее 60%. Сопутствующие заболевания были зарегистрированы у 52 больных (гипертоническая болезнь - у 12, хронический холецистит - у 9, сахарный диабет - у 7, хронический тонзиллит - у 5, хронический бронхит - у 3, хронический пиелонефрит - у 3, хронический гастрит, язвенная болезнь желудка - у 3 и др.). В прошлом больные получали самое разнообразное лечение, в том числе ПУВА-терапию, СФТ, поливитамины, витамины B6, B12, кортикостероидные мази, мази с витамином D3 ("Дайвонекс", "Псоркутан") и др. Однако наличие частых рецидивов у большинства больных заставляло проводить поиск более щадящих и эффективных методов наружной терапии.
        Эффективность псориатена изучали в специальном рандомизированном исследовании. Мазь в виде монотерапии наносилась тонким слоем на очаги поражения 2 - 3 раза в день. При первом обращении после изучения анамнестических данных оценивались такие проявления, как зуд и сухость кожи, а также выраженность объективных клинических данных (гиперемия, шелушение, инфильтрация). Кроме того, проводилась оценка жизненной активности пациента с помощью специальной таблицы. Учитывались жалобы за последние недели, физическая и социальная активность, трудоспособность. Каждый из оценочных вопросов включал 5 параметров. Следует сказать, что физическая активность и трудоспособность были снижены лишь у 2 больных, страдавших артропатическим псориазом. Контакты с семьей, друзьями, соседями были значительно нарушены из-за псориаза у 1 больной. Положительная динамика у больных псориазом чаще отмечалась через 10 - 14 дней после начала лечения и выражалась в уменьшении шелушения, инфильтрации и гиперемии кожи. В течение последующих 3 - 12 нед клиническое выздоровление было отмечено у 9 больных, значительное улучшение - у 22, улучшение - у 36. Эффекта не получено у 11 больных. Переносимость псориатена была удовлетворительной. Только у 3 больных было отмечено наличие легкого зуда и незначительной гиперемии в области бляшек.
        Таким образом, у 70% больных псориазом был получен положительный клинический эффект, что свидетельствует о высокой терапевтической активности псориатена. Этот препарат желательно использовать при лечении больных в стационарной стадии заболевания. Хорошие результаты достигнуты при применении препарата на волосистую часть головы и при ладонно-подошвенной локализации процесса. Псориатен также может быть использован в комбинации с другими мазевыми средствами нестероидного ряда или с УФ-облучением. Сочетанное его использование со стероидными мазями противопоказано. Псориатен является препаратом выбора и может назначаться каждому больному псориазом индивидуально с учетом локализации и стадии заболевания.

Характеристика иммунных комплексов у больных псориазом.

        У больных с различными клиническими формами и стадиями псориаза угнетаются клеточное звено иммунитета и фагоцитарная активность нейтрофилов, увеличивается содержание в крови иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов. Помимо этого циркулирующие иммунные комплексы имеют разные физико-химические параметры. В прогрессирующей стадии псориаза установлено достоверное повышение в циркулирующих иммунных комплексах IgA, IgM и IgG. В стационарной стадии статистически значимо увеличивается содержание IgM, в то время как уровень IgA находится в пределах нормы при тенденции к повышению содержания IgG. При псориатическом артрите достоверно повышается содержание в иммунных комплексах IgA и IgМ при тенденции к увеличению концентрации IgG. При прогрессирующей стадии распространенного псориаза и псориатическом артрите отмечается накопление иммунных комплексов мелкого и среднего размера, а в стационарной стадии преобладают крупные циркулирующие иммунные комплексы.
        Высокая частота псориаза, которым страдает до 2% населения земного шара, неуклонный рост заболеваемости, особенно тяжелых инвалидизирующих форм, придают проблеме данного дерматоза все большую актуальность.
        Широкое признание получила концепция относительно ведущей роли иммунных процессов в патогенезе этого заболевания [1, 3 - 6, 9, 11, 13 - 15]. Вместе с тем диагностическая и прогностическая значимость отдельных показателей иммунной системы остается недостаточно изученной, и это, в первую очередь, касается циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Последние практически участвуют во всех механизмах (гуморальных, клеточных и фагоцитарных) иммунного повреждения [11], и их качественный состав существенно влияет на клинику заболевания. Патогенные свойства ЦИК определяются совокупностью их физико-химических параметров, к которым в первую очередь относятся размеры, состав, концентрация и способность фиксировать комплемент. Молекулярная масса ЦИК определяет их размер, который является важнейшим показателем патогенности [2, 12], а также скорость элиминации из организма: крупные ЦИК быстро элиминируются и сравнительно малопатогенны; мелкие ЦИК плохо элиминируются, могут откладываться субэндотелиально, не способны активировать систему комплемента; ЦИК среднего размера обладают высокой комплементсвязывающей способностью и являются наиболее патогенными. Состав иммуноглобулинов влияет на размер ЦИК, их комплементсвязывающую активность, патофизиологические свойства, клиренс и т.п. [11].
        Целью работы явилось изучение состояния иммунной системы и физико-химических свойств ЦИК у больных с различными клиническими формами и стадиями псориаза.
        Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 51 больного псориазом (24 женщины и 27 мужчин). В качестве контроля обследовали 14 практически здоровых лиц без кожных заболеваний. Больные были в возрасте от 21 года до 54 лет, давность заболевания колебалась от 1 года до 23 лет. Распространенный папулезно-бляшечный псориаз (П) в прогрессирующей стадии был у 18 больных, в стационарной - у 17. У 16 больных, согласно критериям H. Mathies и Института ревматологии, диагностирован псориатический артрит (ПА).
        Для оценки состояния T-системы иммунитета определяли количество T-лимфоцитов (E-РОК) и их субпопуляций, обладающих супрессорной (T-супрессоры) и хелперной (T-хелперы) активностью (по чувствительности к теофиллину). Для характеристики B-системы иммунитета исследовали уровень B-лимфоцитов (EAC-РОК) и содержание иммуноглобулинов крови. Концентрацию ЦИК определяли методом преципитации полиэтиленгликолем (ПЭГ-6000). Содержание иммуноглобулинов классов A, M, G в ЦИК определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Размер ЦИК оценивали по коэффициенту К=C1/C2, где C1 и C2 - концентрации иммунных комплексов в сыворотке больного, выделенные соответственно при преципитации 4 и 3% ПЭГ. Для определения размеров ЦИК были приняты следующие критерии: комплексы считали крупными при 11,5. Исследовали также фагоцитарную активность нейтрофилов крови (процент активных нейтрофилов, поглотительную способность с тест-культурой Staphylococcus aureus-209).
        У больных П в прогрессирующей стадии установлено достоверное снижение количества T-лимфоцитов (до 57%) по сравнению с контрольной группой. Содержание Т-хелперов также достоверно снижалось до 33%, а абсолютное содержание Т-супрессоров оставалось в норме. Отмечалась тенденция к повышению концентрации IgA в сыворотке крови по сравнению со здоровыми (p>0,1), а также достоверное увеличение уровня IgM и IgG. Абсолютное содержание B-лимфоцитов соответствовало норме. Уровень ЦИК достоверно (p<0,02) увеличивался (на 28%) по сравнению с контрольной группой. Отмечалось также значимое (p<0,05) снижение активности нейтрофилов до 45% от нормы, а поглотительная способность нейтрофилов не изменялась.
        У больных П в стационарной стадии установлено статистически значимое снижение уровня T-лимфоцитов (до 41% от нормы; p<0,05) и содержания T-хелперов (до 19%; p<0,05). Концентрация T-супрессоров находилась в пределах нормы. Уровень В-лимфоцитов имел тенденцию к снижению (p>0,1), а содержание IgA и IgM было значимо (p<0,05) повышено (до 154 и 150% соответственно) по сравнению с контрольной группой. Содержание IgG имело тенденцию к повышению (p>0,1). Уровень ЦИК достоверно повышался по сравнению с контролем (p<0,05). Активность нейтрофилов была угнетена по сравнению с контролем до 34% (p<0,05), а поглотительная способность нейтрофилов не изменялась (p>0,1).
        При ПА отмечалось достоверное снижение содержания T-лимфоцитов и T-хелперов (до 38 и 28% соответственно), а также значимое снижение уровня T-супрессоров (до 54%; p<0,05). Содержание B-лимфоцитов имело тенденцию к снижению (p>0,1). Уровень IgA и IgM статистически значимо повышался (на 75 и 59% соответственно) по сравнению со здоровыми. Наблюдалось также достоверное повышение содержания IgG (до 136%). Статистически значимо увеличивался уровень ЦИК, а также отмечалось достоверное (p<0,05) снижение (до 41%) активности нейтрофилов, в то время как поглотительная способность нейтрофилов не изменялась (p>0,1).
        При изучении физико-химической характеристики иммунных комплексов у больных П в прогрессирующую стадию установлено достоверное повышение содержания IgA и IgM в ЦИК и тенденция к увеличению уровня IgG (p<0,1). Коэффициент K в этой группе больных был значимо повышен по сравнению с контролем (1,24 0,08 и 1,70 0,24 соответственно), что указывает на преобладание мелких иммунных комплексов, циркулирующих в периферической крови.
        У пациентов со стационарной стадией П содержание IgA в ЦИК, как и у здоровых лиц, было на нулевом уровне. Уровень IgM в ЦИК более чем в 4 раза превышал таковой в контрольной группе (p<0,05), а содержание IgG имело тенденцию к повышению (p>0,1). Коэффициент K у этой группы был достоверно снижен (до 0,72 0,13) по сравнению с контролем, что говорит о преобладании в циркуляции иммунных комплексов крупного размера.
        В группе больных ПА содержание IgA и IgM было достоверно повышено по сравнению со здоровыми. Наблюдалась также тенденция к повышению содержания IgG в ЦИК, но различие между больными и контрольной группой не было статистически значимо (p>0,1). Коэффициент K у пациентов этой группы составил 1,1, что указывает на преобладание в циркуляции иммунных комплексов средней молекулярной массы.
        Анализ полученных данных показывает, что для T-клеточного звена иммунитета при П характерно достоверное снижение уровня как общих Т-лимфоцитов, так и T-хелперов и T-супрессоров, но если значимое снижение содержания общих T-лимфоцитов и T-хелперов наблюдалось во всех трех группах больных, то T-супрессоров - только при ПА.
        Таким образом, при всех изучаемых формах П снижается соотношение T-хелперы/Т-супрессоры, что, видимо, является одним из звеньев патогенеза заболевания.
        В В-клеточном звене иммунитета отмечалось некоторое снижение уровня В-лимфоцитов во всех обследуемых группах, а уровень иммуноглобулинов классов A, M, G существенно отличался от контрольного: содержание IgA достоверно повышалось в стационарную стадию и при ПА, а при прогрессирующей стадии повышение было несущественным (p>0,1). По-видимому, содержание сывороточного IgA оказывает влияние на развитие заболевания, особенно при ПА.
        Уровень IgG значимо увеличивается при прогрессирующей стадии и при ПА, а так как известно, что IgG обладает способностью фиксироваться в тканях, можно предположить, что это является одним из механизмов псориатического поражения при прогрессирующем течении заболевания и развитии ПА.
        Содержание IgM было достоверно повышено по сравнению с контролем, особенно у больных с ПА. IgM обладает наибольшей способностью к связыванию и активации комплемента, повышение его уровня приводит к усилению активности системы комплемента, что в свою очередь способствует повреждению тканей.
        Во всех трех исследуемых группах больных отмечено значимое повышение уровня ЦИК, что соответствует данным литературы [7, 10].
        В клиренсе ЦИК большую роль играют сегментоядерные нейтрофилы. Вместе с тем фагоцитарная активность последних была статистически значимо снижена более чем в 2 раза.
        В связи с существованием гипотезы о ключевой роли ЦИК в патогенезе П [8], большой интерес представляют состав ЦИК и их молекулярная масса. Обязательным компонентом ЦИК являются антитела, представленные иммуноглобулинами различных классов.
        Содержание IgA в ЦИК значимо повышалось в прогрессирующую стадию П и при ПА. Уровень IgM в ЦИК достоверно повышался во всех трех группах более чем в 3 раза. Концентрация IgG в ЦИК значимо повышалась при прогрессирующей стадии, а при ПА отмечалась только тенденция к увеличению (p>0,1).
        Следовательно, при прогрессировании П в состав ЦИК входят иммуноглобулины трех основных классов, причем их содержание значимо повышено. В стационарную стадию в создании ЦИК принимают участие IgM и IgG, причем уровень IgM достоверно увеличен. При ПА увеличение содержания ЦИК происходит в основном за счет IgM и IgA, содержание которых достоверно повышено, и в меньшей мере при участии IgG.
        Важнейшим показателем патогенности ЦИК является их молекулярная масса. При прогрессирующей стадии П установлено преобладание ЦИК мелкого размера. В стационарную стадию в циркуляции преобладают крупные ЦИК, причем, по-видимому, укрупнение ЦИК в данном случае происходит вследствие присутствия в них пентамера IgM. У больных ПА выявлено наличие в циркуляции средних, наиболее патогенных ЦИК. В норме происходит процесс постоянного укрупнения ЦИК за счет эквивалентного соотношения антигенов и антител и соответственно их элиминация. При патологии, как и в группе больных ПА, ЦИК не укрупняются, оставаясь длительное время в циркуляции, а это в свою очередь, по-видимому, может приводить к активации системы комплемента, калликреин-кининовой системы и т.д. [12].
        Проведенное исследование подтверждает важную роль ЦИК в иммунопатологических процессах при П. При выборе лечебной тактики необходимо учитывать размер ЦИК. Так, при наличии в циркуляции крупных ЦИК, как в стационарной стадии, необходима стимуляция фагоцитоза для их удаления. При наличии в циркуляции мелких и средних патогенных ЦИК необходимы мероприятия по их укрупнению (УФ-облучение крови, плазмаферез, введение гемодеза и т.п.) с последующим стимулированием систем, ответственных за клиренс ЦИК.
        Следовательно, у больных с различными формами и стадиями П угнетаются клеточное звено иммунитета и фагоцитарная активность нейтрофилов, увеличивается содержание в крови иммуноглобулинов и ЦИК. Наряду с повышенным содержанием ЦИК имеют разные физико-химические параметры (концентрацию, состав и размеры). Полученные данные свидетельствуют о том, что углубленное изучение физико-химических свойств ЦИК при П расширяет представления о патогенетических механизмах данного заболевания.

Сандиммун в лечении тяжелых форм псориаза.

        Представлены результаты сравнительного изучения влияния сандиммуна на показатели иммунного статуса у больных с осложненными формами псориаза. Показана высокая терапевтическая эффективность сандиммуна по сравнению с метотрексатом наряду с проявляемым им иммуномодулирующим действием.
         Псориаз - один из распространенных дерматозов, составляющий от 12 до 15% всех кожных заболеваний [1, 5 - 7, 9]. В последние годы значительно увеличилась частота тяжелых клинических разновидностей псориаза (псориатический артрит, псориатическая эритродермия, пустулезный псориаз), нередко заканчивающихся инвалидностью больных или летальным исходом [1, 4, 5, 7, 9].
        В настоящее время псориаз рассматривается как системное заболевание [5 - 9], при котором отмечаются нарушения со стороны различных органов и систем организма (иммуногенетические, биохимические, гормональные, микроциркуляторные и др.), что во многом предопределяет клиническое течение дерматоза и осложняет лечение.
        Предложено большое число методов и средств терапии псориаза, однако нередко они вызывают различные побочные явления и осложнения. Особенно это касается кортикостероидных препаратов, которые широко применяются при лечении осложненных форм дерматоза. В этой связи остается актуальной разработка новых методов лечения тяжелых форм псориаза.
        Нами была поставлена цель - изучить клиническую эффективность сандиммуна у больных псориазом и его влияние на показатели Т- и В-клеточного звеньев иммунитета.
        Под наблюдением находилось 40 больных (27 мужчин, 13 женщин) с осложненными формами псориаза. Экссудативный псориаз диагностирован у 12 больных, артропатический, сочетающийся с распространенными крупнобляшечными элементами, - у 16, эритродермический - у 12. Возраст больных колебался от 27 до 55 лет.
        Для оценки состояния Т-системы иммунитета определяли количество Т-лимфоцитов (Е-РОК) и их субпопуляций, обладающих супрессорной (Т-супрессоры) и хелперной (Т-хелперы) активностью, коэффициент дифференцирования Т-лимфоцитов (иммунорегуляторный индекс). Для характеристики В-системы иммунитета подсчитывали количество В-лимфоцитов (ЕАС-РОК) и иммуноглобулинов крови. Для сравнения полученных результатов комплекс иммунологических исследований проведен у 24 практически здоровых лиц.
        Больные были разделены на 2 группы по 20 в каждой: больные 1-й группы получали сандиммун, 2-й - метотрексат. Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту пациентов и клиническим проявлениям псориатического процесса.
        Перед началом лечения все больные были тщательно обследованы; у них было исключено повышенное артериальное давление, дважды определено содержание креатинина в сыворотке крови натощак.
        Сандиммун назначали в 2 приема в день в минимальной дозе - 2,5 мг на 1 кг массы тела, причем с 8-й недели лечения дозу уменьшали вдвое. Ни в одном случае побочных явлений не отмечено. Уже на 5 - 8-е сутки лечения у больных, получавших сандиммун, уменьшалось шелушение, исчезали гиперемия вокруг отдельных псориатических очагов и экссудация на высыпаниях. До лечения 12 из 20 пациентов жаловались на зуд и жжение кожи, интенсивность которых в основном зависела от локализации (область крупных складок кожи, волосистая часть головы) и площади псориатических поражений. Эти явления стали исчезать у большинства больных уже на 10 - 12-е сутки от начала приема препарата. Псевдоатрофический ободок Воронова появлялся в среднем на 15 - 20-е сутки лечения. Положительный клинический результат при использовании сандиммуна в течение 12 нед достигнут у 90% пациентов.
        У больных, получавших метотрексат, положительный клинический результат получен лишь у 60%, причем у большинства отмечены побочные явления в виде тяжести и болезненности в правом подреберье, общей слабости и тошноты в процессе лечения.
        У больных псориазом до лечения сандиммуном по сравнению с лицами контрольной группы отмечалось достоверное снижение содержание Т-лимфоцитов и Т-хелперов наряду с повышением супрессивной активности крови (см. таблицу). Соответственно был снижен иммунорегуляторный индекс. Со стороны показателей В-звена иммунитета у больных 1-й группы выявлено только достоверное повышение содержания IgA и снижение количества IgG.
        Существует мнение, что уменьшение содержания Т-лимфоцитов и Т-хелперов в периферической крови больных псориазом обусловлено накоплением Т-хелперов в псориатических очагах. Полученные нами сведения о состоянии иммунной системы у больных этим дерматозом согласуются с данными литературы [2 - 4, 7].
        Лечение сандиммуном приводило к определенным изменениям показателей Т- и В-клеточных звеньев иммунитета. Так, увеличивалось содержание Т-хелперов, причем оно достоверно отличалось от такового до лечения. Содержание Т-лимфоцитов и иммунорегуляторный индекс приближались к контрольным показателям.
        Таким образом, терапевтический эффект сандиммуна сопровождался определенным иммуномодулирующим влиянием на показатели иммунной системы.
        Следует отметить, что сандиммун известен как препарат иммуносупрессивного действия [8, 10, 11], тормозящий синтез интерлейкинов. Наши исследования показали, что препарат повышает хелперную активность периферической крови. Такое действие объясняется тем, что сандиммун в основном влияет на активированные лимфоциты, располагающиеся в псориатических очагах, а это в свою очередь приводит к перераспределению Т-лимфоцитов, а значит и к увеличению количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов в периферической крови.
        Аналогичные данные были получены в исследованиях Т.Г. Казбековой [3], которая выявила достоверное повышение абсолютного содержания Т-лимфоцитов и Т-хелперов у больных псориазом, получавших сандиммун.
        Возможно, иммуномодулирующее действие оказывают малые дозы сандиммуна, тогда как большие его дозы дают противоположный эффект [3, 10, 11].
        Таким образом, при лечении тяжелых форм псориаза целесообразно применение малых доз сандиммуна, оказывающих иммуномодулирующее действие и имеющих более высокую терапевтическую эффективность, чем метотрексат.

Циклоферон - новый отечественный индуктор интерферона.

        Циклоферон - новый отечественный индуктор интерферона оказался весьма эффективным средством лечения больных псориазом. Двенадцатидневный курс лечения циклофероном в виде внутримышечных инъекций по 4 мл 12,5%, применяемый по схеме ежедневно (2 дня), через 2 дня (3 дня) и через 3 дня (7 дней), позволил получить положительный результат лечения у 23 (88,4%) больных. Отдаленные результаты лечения также указывают на выраженные противорецидивные свойства циклоферона - у 11 ранее лечившихся этим препаратом больных отсутствовали рецидивы заболевания.
         Циклоферон - новый отечественный синтетический индуктор интерферона, относящийся к классу гетероароматических соединений акридионов. При введении циклоферона наблюдается сбалансированный синтез собственного интерферона, который благодаря механизмам саморегуляции защищает организм человека от излишков интерферона. Являясь индуктором интерферона, циклоферон обладает иммуномодулирующими свойствами [5, 6, 9]. Он прекрасно сочетается не только с другими экзогенными интерферонами, но и с другими противовирусными препаратами, обусловливая у некоторых больных синергический эффект при одновременном их применении. Циклоферон осуществляет коррекцию иммунной системы и эффективен при лечении многих вирусных заболеваний [3, 4]. Его применяют при лечении ВИЧ-инфекции [2], некоторых онкологических заболеваний, а также в комплексной терапии таких нейровирусных инфекций, как арахноидиты, серозные менингиты, вирусные гепатиты, рассеянный склероз, герпесвирусные инфекции, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ревматоидный артрит и др. [7, 10, 11]. Циклоферон применяется также при лечении дерматита, экземы, опоясывающего и генитального герпеса, а также урогенитальной хламидийной инфекции [1, 8]. Не менее важной является способность циклоферона уменьшать количество рецидивов заболевания, что значительно повышает эффективность лечения [3, 9].
        Как известно, у больных псориазом также имеют место значительные нарушения в иммунном статусе. Представлялось интересным изучить лечебные свойства циклоферона при лечении этого заболевания.
        Всего под нашим наблюдением было 26 больных псориазом (16 мужчин и 10 женщин). Двенадцатидневный курс лечения предусматривал внутримышечное введение 4 мл 12,5% раствора циклоферона в сутки по схеме ежедневно (первые 2 дня), через день (3 дня) и через 2 дня (7 дней). При этом циклоферон вводился больным на каждый 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 и 29-й день лечения. Кроме циклоферона больные получали наружное лечение в виде индифферентных мазей и кремов. Как правило, больные псориазом имели значительную давность заболевания (не менее 5 лет) и значительную распространенность высыпаний. У них также наблюдались частые (не менее 2 раз в год) обострения заболевания.
        В результате лечения клиническое выздоровление наблюдалось у 16 (61,5%) больных. При этом у всех больных этой группы зуд и шелушение уменьшались в среднем на 7-й день, а полное исчезновение зуда наблюдалось на 11-й день от начала лечения. Как правило, высыпания полностью регрессировали к концу 3-й недели, а выписка больных из стационара осуществлялась на 22 - 26-й день лечения. При лечении циклофероном у больных наблюдалось улучшение их общего состояния: нормализовался сон, улучшались настроение и аппетит.
        Значительное улучшение отмечалось у 7 (26,9%) больных псориазом. Зуд и шелушение у них уменьшались к концу 2-й недели. Псориатические высыпания почти полностью разрешались к концу 3-й недели от начала лечения. В то же время к концу лечения (28- 29-й день) зуд и шелушение у них полностью исчезали. Однако на отдельных участках в области псориатических высыпаний продолжала сохраняться небольшая остаточная инфильтрация. При лечении циклофероном у этих больных также улучшалось общее состояние. У них повышалось настроение, нормализовался сон, улучшался аппетит, исчезали ощущения вялости и разбитости.
        Неудовлетворительные результаты лечения были отмечены у 3 (11,6%) больных псориазом. Среди них небольшое улучшение в процессе 2-недельного лечения циклофероном отмечалось только у 1 больного, а у остальных больных каких-либо сдвигов в кожном статусе в процессе лечения циклофероном не наблюдалось. В дальнейшем эти больные были переведены на другое лечение (витамины, десенсибилизирующие, антигистаминные и кортикостероидные средства).
        Отдаленные результаты на протяжении первого года наблюдения были прослежены нами только у 11 больных. Ранее в процессе лечения циклофероном у них отмечались положительные результаты лечения. Как оказалось, ни у одного больного, получавшего лечение циклофероном, за это время обострений псориаза не наблюдалось. Важно отметить и то, что у 4 больных этой группы, у которых до начала лечения циклофероном преимущественно в зимний период часто наблюдались простудные заболевания, после лечения циклофероном эти явления в дальнейшем на протяжении первого года наблюдения не отмечались.
        Таким образом, циклоферон оказался весьма эффективным средством лечения у больных псориазом. Двенадцатидневный курс лечения циклофероном (внутримышечные инъекции по 4 мл 12,5% раствора) по схеме ежедневно (2 дня), через 2 дня (3 дня) и через 3 дня (7 дней) позволил получить положительный результат лечения у 23 (88,4%) больных. Отдаленные результаты лечения также указывают на выраженные противорецидивные свойства циклоферона (у 11 ранее лечившихся этим препаратом больных рецидивы заболевания отсутствовали).

Новые подходы к изучению патогенеза и лечению псориаза.

        На основании данных литературы и собственных экспериментальных и клинических исследований выдвинуты и экспериментально обоснованы новые подходы к пониманию патогенеза и лечению псориаза. Выявлено снижение интенсивности перекисного радикального окисления липидов у больных псориазом. Для достижения максимального клинического эффекта и снижения риска возможных осложнений предлагается метод неинвазивного контроля эффективности лечения псориаза путем газохроматографического анализа в спектре летучих соединений выдыхаемого воздуха больных псориазом продуктов перекисного окисления липидов (пентана).
         Уровень накопленных в настоящее время экспериментальных и клинических данных дает возможность сформулировать новые подходы к пониманию патогенеза псориаза, а также оценить эффективность наиболее распространенных в настоящее время методов лечения.
        Каковы бы ни были взгляды на этиологию и патогенез псориаза, очевидно одно: морфологической основой дерматоза является нарушение (ускорение) деления клеток эпидермиса [9]. Исследования митотической активности клеток в очагах поражения свидетельствуют о достоверном увеличении числа метафаз, метафазно-профазного индекса и числа патологических форм митоза, особенно при прогрессирующей стадии этого дерматоза [4, 10].
        Исходя из развиваемых нами представлений [12] о ведущей роли донорно-акцепторного состояния ткани в регуляции интенсивности пролиферативных процессов, клеточной дифференцировки и структурной организации ткани, псориаз следует рассматривать как проявление гиперпластического потенциала. Гиперпластический потенциал кожи [12] складывается из высокого уровня восстановительных эквивалентов (НАД-H, НАДФ-H, глутатиона, антиоксидантов и т.д.) и наличия большого количества клеточных элементов, способных к пролиферации (а таких элементов в эпидермисе и дерме предостаточно). Выявленный нами общий низкий уровень процессов перекисного окисления липидов в организме больных псориазом [13, 16] обусловливает пластичность мембранных структур клеточных элементов кожи и их готовность к пролиферации, что поддерживает регенерационный потенциал в постоянной готовности к реализации. Особое внимание следует уделить оценке ключевого, с нашей точки зрения, механизма запуска псориатического процесса - изменению кислородного режима кожи и особенностям микроциркуляции. Изменения в сосудах пораженной и видимо здоровой кожи больных псориазом и их здоровых родственников были обнаружены в ряде гистохимических исследований [8, 9]. Эти данные позволили авторам сделать предположение, что сосудистые изменения в коже возникают задолго до клинических проявлений заболевания и что изменения микроциркуляции являются одним из ведущих факторов в патогенезе этого заболевания [11].
        В развитии псориатического процесса определяющим являются как уровень пролиферативного потенциала, так и степень гипоксических нарушений, характер и локализация микроциркуляторных расстройств. Следует подчеркнуть, что у больных псориазом внешне здоровая кожа находится в постоянной готовности к псориатическим высыпаниям (изоморфная реакция), когда даже физиологически незначительные раздражения провоцируют заболевание. Причем на первом этапе воспалительного процесса, в условиях гипоксического характера кислородного режима, срабатывают эволюционные механизмы защитных тканевых реакций в ответ на повреждение: усиливается закладка пластического материала и стимулируется размножение клеток эпидермиса и дермы [12]. Дифференцировка и специализация этих клеток происходит потом, в условиях нормо- и гипероксического режима ткани. В силу гипоксического режима кожи появление незрелых форм кератоцитов в зоне высыпаний и обусловливает наблюдаемую клиническую картину. В дальнейшем, с нормализацией кислородного режима, восстановлением донорно-акцепторного баланса дифференцировки незрелых форм кератоцитов не происходит, и уровень репарационного потенциала, по-прежнему, остается высоким.
        В условиях постоянного контакта с внешней средой дефектный, неполноценный участок кожи является тем "слабым местом", через которое любые, даже незначительные по интенсивности воздействия вызывают микроповреждения и соответствующую воспалительную реакцию, запускающую каскад изменений микроциркуляторного русла, приводящих к дальнейшему распространению псориатического процесса.
        Инициация псориатического процесса, рост и пролиферация клеток эпидермиса запускаются, прежде всего, изменениями кислородного режима кожи гипоксического характера. На это указывают как прямые исследования кислородного режима в прогрессирующую стадию, так и биохимические показатели, отражающие гипоксический характер метаболизма клеток в этот период (недостаточная активность ферментов цикла Кребса, увеличение активности 6-глюкозофосфатдегидрогеназы и ключевого фермента пентозофосфатного пути - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) [9, 11]. Гипоксия сопровождается диэнергизацией митохондрий и выходом ионов Сa2+, которые активируют фосфолипазу А2 [1]. Активация фосфолипазы приводит к дегрануляции тучных клеток, выбросу гистамина, дальнейшему нарушению сосудистой проницаемости и подготовке субстрата (арахидоновой кислоты) для синтеза простагландинов. Последние стимулируют синтез циклических нуклеотидов, которые наряду с простагландинами являются центральными физиологически активными веществами, осуществляющими модуляцию воспалительного процесса, направленную на минимизацию тканевого повреждения и стимуляцию процессов репарации. Именно циклическим нуклеотидам (универсальным клеточным "диктаторам") [4] отводится решающая роль посредников в действии внеклеточных и внутриклеточных регуляторов роста (глюкокортикоиды, гистамин, адреналин, кейлоны, эпидермальный фактор роста и т.д.). Причем цАМФ является внутриклеточным ингибитором митотического деления, а цГМФ - стимулятором пролиферации. Изучение содержания фосфодиэстеразы и циклических нуклеотидов в очагах поражения, в дежурных бляшках и в клинически неизмененной коже выявило стадийный характер их изменений. Оказалось [4], что в псориатических очагах в период прогрессирующей стадии болезни активность фосфодиэстеразы была выше в 3 раза, чем у лиц контрольной группы. Содержание цАМФ снижено в 2 раза, а уровень цГМФ превышал контроль более чем в 2 раза. Соотношение цАМФ и цГМФ составляло 19:1, в то время как в норме оно равнялось 68:1. В стационарном и регрессивном периодах эти изменения были менее выражены.
        Если приведенные выше данные о циклических нуклеотидах в очагах поражения отражают нарушения митотического режима клеток эпидермиса, то обнаруженное резкое, более чем в 2 раза, увеличение соотношения циклических нуклеотидов в видимо неповрежденной коже (180:1) [4] свидетельствует о включении адаптационных механизмов защиты, направленных на предотвращение прогрессирования псориатического процесса.
        Методом гистиоавтографии показана зависимость патологии со стороны эпидермиса от состояния микроциркуляции кожи. Выявлена прямая корреляционная связь степени пролиферативной активности клеток эпидермиса в псориатических папулах с выраженностью дилатации сосудов и сопутствующей периваскулярной инфильтрацией [3], что характерно для локальной гипоксии в очаге поражения.
        Таким образом, запуск псориатического процесса - это реализация изначально высокого пролиферативного потенциала в условиях гипоксического характера сосудистых изменений и низкого окислительно-восстановительного потенциала ткани. В таком случае клинические эффекты пиротерапии, УФ-облучения, ПУВА-терапии, гемосорбции получают простое и естественное объяснение. Для всех этих способов лечения характерна стимуляция явлений пероксидации в организме, и степень эффективности лечения находится в прямой зависимости от интенсивности стимуляции окислительных процессов в организме больного.
        Так, терапевтическое действие УФ-облучения связывают с воздейстием на процессы репродукции ДНК. В то же время известно, что УФ-облучение сопровождается усилением процессов перекисного радикального окисления липидов в организме [1]. Поэтому стимуляцией окислительных процессов в коже и ингибированием пролиферативного потенциала можно объяснить наблюдаемый терапевтический эффект. Метод эффективен на начальных стадиях развития болезни. Однако по мере генерализации процесса и при его застарелых формах УФ-облучение малоэффективно. В ход идут все более мощные средства воздействия - ПУВА-терапия [5]. Этот метод предполагает сочетанное назначение фотосенсибилизаторов (препаратов группы 8-метоксипсоралена) и мощного УФ-облучения с максимумом эмиссии при 365 нм [7]. Механизм клинического действия связывают с фотоприсоединением псораленов к молекулам ДНК. На этом основаны цитотоксический эффект при лечении псориаза и летальные и мутагенные эффекты у бактерий. В то же время показано, что фотосенсибилизаторы способны генерировать синглетный кислород, хотя и с очень низким выходом, и образовывать комплексы с переносом заряда с катехоламинами, ДОФА, витамином E и другими веществами. В присутствии кислорода эти комплексы претерпевают необратимые химические превращения, в которых образуется окисленный субстрат. Другой путь фотоокисления при ПУВА-терапии реализуется за счет образования реакционноспособных фотоокисленных молекул, способных ковалентно присоединяться к белкам, окислять ненасыщенные жирные кислоты [15]. Общий пул окислителей возрастает. Именно накоплением окисленных продуктов, повышением окислительного потенциала кожи и вследствие этого ингибированием пролиферативных процессов объясняется терапевтический эффект ПУВА-терапии. То же самое относится и к другим разнообразным методам фототерапии.
        В последнее время при лечении псориаза все более широкое распространение находит метод гемосорбции [13, 17]. Терапевтический эффект гемосорбции связывают с сорбцией псориазобразующего начала (псориатина), токсичных средних молекул и нормализацией белкового спектра сыворотки крови и т.д. Однако не стоит забывать, что сама гемосорбция сопровождается резкой активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) за счет разрушения и частичного повреждения мембранных структур форменных элементов крови. Явление пероксидации иллюстрирует наблюдаемое нами резкое усиление интенсивности сверхслабой хемилюминесценции сыворотки крови при гемосорбции (собственные наблюдения), не сравнимое ни с каким другим методом окислительного воздействия, т.е. и в данном случае мы имеем дело с методом стимуляции окислительных процессов в организме. Поэтому нет необходимости привлекать для объяснения феномена терапевтического воздействия гемосорбции при псориазе сорбцию гипотетического псориатина, который до сих пор так и остается не идентифицированным. В этой связи закономерно повышение терапевтической эффективности совместного применения методов ПУВА-терапии и гемосорбции.
        Проведенные нами исследования состояния процессов перекисного радикального окисления липидов сыворотки крови в динамике экстракорпоральной фототерапии псориаза [13, 16] выявили резкое (почти в 2 раза) снижение интенсивности ПОЛ по пентану и гидроперекисям липопротеинов в прогрессирующую стадию псориаза и активацию пероксидации при лечении. Причем только в случае повышения уровня ПОЛ до цифр, характерных для нормы или ее превышающих, наблюдались клинические признаки выздоровления. Аналогичные результаты были получены при оценке ПОЛ в динамике апитерапии псориаза [16].
        В последние годы в отношении псориатической болезни сложилось мнение как о системном процессе, при котором максимально выраженные изменения проявляются в структуре эпидермиса и соединительной ткани. Системность поражения при псориазе, с одной стороны, отражает генерализацию процесса, а с другой стороны, по-видимому, также связана с несовершенством применяемых методов терапии, хотя и приводящих к временной клинической ремиссии, но запускающих новые патологические процессы. Клинические наблюдения свидетельствуют, что применение таких широко распространенных методов терапии, как цитостатики, УФ-облучение, ПУВА-терапия, экстракорпоральная фототерапия и т.д., способствует появлению таких тяжелых форм псориаза, как псориатическая эритродермия и артропсориаз [11]. С присоединением аутоиммунных процессов клиническая и биохимическая картина псориаза неимоверно усложняется [6, 10, 15]. При тяжелых формах псориаза отмечают более глубокие изменения клеточного и гуморального иммунитета, не восстанавливающиеся в фазе клинического выздоровления. Это особенно характерно для псориатической эритродермии и артропатического псориаза. Причем клинические наблюдения свидетельствуют, что развитию этих форм псориаза способствуют частые ангины, нерациональное применение УФ-облучения, солнечной радиации, ПУВА-терапии, селективной фототерапии, цитостатиков и т.д. [11]. Перечисленный набор факторов, приводящих к генерализации процесса, наталкивает на мысль, что запуску процессов аутоиммунной агрессии предшествуют процессы гиперактивации ПОЛ в организме, когда образующиеся активные продукты ПОЛ, модифицируя белки соединительной ткани, приводят к образованию белков с новыми антигенными свойствами, на которые возможна выработка антител к этим новым антигенным структурам с одновременной перекрестной реакцией и на нативные компоненты соединительной ткани, что приводит к генерализации процесса [6].
        Сложность ситуации при лечении псориаза как раз и заключается в том, что методы, дающие наибольший клинический эффект (УФ-облучение, ПУВА-терапия, селективная фототерапия и т.д.), интенсифицируя процессы ПОЛ, стимулируя окислительные процессы в организме и тем самым подавляя регенерационный потенциал ткани, имеют побочное действие, изменяющее иммунный статус и приводящее к возникновению тяжелых форм псориаза.
        В этой связи для достижения максимального клинического эффекта и избежания возможных осложнений необходимо на основе использования метода газохроматографического анализа продуктов перекисного окисления в выдыхаемом воздухе определить щадящие (но не снижающие эффективность лечения) условия пероксидации при терапии псориаза.
        На основании изложенного можно рекомендовать газохроматографический метод определения пентана в выдыхаемом воздухе больных псориазом в качестве метода контроля эффективности лечения.

Кальципотриол - новое патогенетическое направление в терапии псориаза.

         Псориаз является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний кожи. Его частота среди населения развитых стран Европы составляет 1,4 - 2,8% и приблизительно соответствует частоте заболеваемости сахарным диабетом. Всего в Европе псориазом болеют около 5 млн человек [3 - 9]. Частота заболеваемости псориазом детей до 16 лет составляет 4,1% [5]. Этиология и патогенез псориаза неизвестны. К настоящему времени накоплен, однако, ряд научных факторов, позволяющих представить наиболее важные особенности этого распространенного заболевания кожи.
        В основе патогенеза псориаза лежит генетически детерминированное нарушение главной функции кожи - кератинизации, обусловленное увеличением скорости пролиферации и значительным нарушением нормальной дифференцировки эпидермальных кератиноцитов [7 - 11, 16, 17]. Этот процесс сопровождается выраженным в разной степени проникновением нейтрофильных лейкоцитов в эпидермис и активированных Т-лимфоцитов в дерму [6, 12, 17, 30, 31]. Гистологически данные процессы характеризуются акантозом, исчезновением зернистого слоя эпидермиса и паракератозом. Патогномоничным признаком псориаза является также скопление нейтрофильных лейкоцитов в эпидермисе с образованием микроабсцессов Мунро или спонгиоформных пустул Когоя, что особенно отчетливо выражено при пустулезных формах псориаза [12]. Указанные выше патологические изменения клинически проявляются характерным морфологическим элементом кожной сыпи - плоскими воспалительными папулами и бляшками, покрытыми легко спадающими серебристо-белыми чешуйками.
        При псориазе вследствие гиперпролиферации объем эпидермиса увеличивается в 4 - 6 раз, число слоев герменативных клеток - в 3 раза; существенно ускоряются митотическая активность и синтез ДНК в этих клетках. Резко уменьшается скорость клеточного цикла: время превращения базальных кератиноцитов в роговые чешуйки составляет 4 сут вместо 28 сут в норме [6 - 11, 75].
        В эпидермальных кератиноцитах увеличивается количество кератинов 6, 16, 18; появляется кератин 17, что свидетельствует о гиперпролиферации эпидермиса [6, 13 - 16, 18, 20], увеличивается количество кератинов 1 (базального) и 2,5 (супербазальных). Отмечается также нарушение синтеза других белков - маркеров нормальной дифференцировки кератиноцитов (филлагрина, инволюкрина, калмодулина) [14, 15, 18 - 21].
        Воспалительные изменения в дерме при псориазе характеризуются удлинением, извилистостью и расширением капилляров, повышением проницаемости их стенок и образованием околососудистых инфильтратов, состоящих преимущественно из лимфоцитов, макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов [12].
        При псориазе выявлены нарушения практически всех звеньев иммунной регуляции кожи, приводящие к выделению активированными кератиноцитами, лимфоцитами, макрофагами и резидентными клетками дермы различных медиаторов иммунного ответа и воспаления; полиаминов, протеаз и т.п., которые усиливают пролиферацию неполноценных кератиноцитов и стимулируют развитие воспалительных изменений в коже [6, 22 - 26, 33].
        Большинство лимфоцитов в околососудистых инфильтратах в области псориатических папул представляют собой активированные Т-лимфоциты и относятся к СD+ и CD8+ [6, 26, 27], около 4% из них имеют аффинитет к эпидермису и экспрессируют различные медиаторы иммунного ответа и воспаления [6, 30, 33].
        Миграция T-лимфоцитов в дерму определяется рецепторами, находящимися в эндотелиальных клетках сосудов. Одни из этих рецепторов селективно адсорбируют CD4+ и CD45+ (клетки памяти); другие, находящиеся на эндотелии венул, прикрепляют CD8+ [28, 29].
        При псориазе наблюдается иммунозависимая экспрессия адгезивных молекул, которые регулируются различными цитокинами: интерлейкином-1, фактором некроза опухоли, гамма-интерфероном. В очагах поражения при псориазе образуются различные медиаторы и цитокины, которые стимулируют гиперпролиферацию кератиноцитов, хемотаксис лейкоцитов и воспалительную реакцию в коже. К ним относятся, в частности, интерлейкины 1-a и 1-b, которые активируют Т-лимфоциты и стимулируют выделение других цитокинов, например, интерлейкинов 6 и 8 [6, 25, 26, 32 - 36].
        Интерлейкин-6 является фактором защиты человека от инфекций и травм, стимулирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов и воспаление [35 - 38]. Интерлейкин-8, полученный из псориатических чешуек, совместно с С5a лейкотриеном В влияет на хемотаксис нейтрофилов и моноцитов, а также вызывает гиперпролиферацию кератиноцитов. Он вместе с арахидоновой кислотой стимулирует нейтрофилы к выработке лейкотриена В4, являющегося важным фактором стимуляции воспалительных реакций в коже; выделяемый лейкотриенами фермент 5-липоксигеназа усиливает тяжесть течения псориаза [36 - 41].
        В дермальном инфильтрате псориатических папул увеличено количество антигенпрезентирующих клеток - до 10% всех клеток инфильтрата; число фагоцитирующих мононуклеаров увеличено в 3 раза [4, 6, 13, 14].
        В развитии воспаления, усилении пролиферации и нарушении дифференцировки кератиноцитов при псориазе играют роль также трансформирующий фактор роста альфа; фактор, активирующий тромбоциты, полиамины, система плазминогена, протеазно-антипротеазная система, вторичные мессенджеры, в частности циклические нуклеотиды, способные как стимулировать, так и ингибировать пролиферацию клеток [4, 6, 42 - 45].
        Кроме того, в патогенезе псориаза задействованы в той или иной степени все резидентные клетки дермы: эндотелиальные клетки сосудов, которые подвергаются выраженной пролиферации, и именно с которых, по-видимому, начинается псориатический процесс; фибробласты, которые участвуют в продукции цитокинов и липидных медиаторов; тучные клетки, количество которых увеличено, а дегрануляция ускорена [4, 6].
        Указанные выше генетически детерминированные факторы на определенном этапе болезни не у всех больных приводят к развитию клинических проявлений псориаза. Этот период заболевания обозначается как субклиническая (латентная, генотипическая) стадия псориаза [34]. В этой стадии, несмотря на отсутствие видимых клинических проявлений болезни, в здоровой на внешний вид коже отмечаются как морфологические, так и иммунологические нарушения, характерные для псориаза. Для перехода субклинической стадии псориаза в клинически выраженную (фенотипическую) в большинстве случаев требуется воздействие на человека разнообразных провоцирующих факторов, которые могут быть экзогенными и эндогенными [6, 46]. К экзогенным относятся физические, например, местная травма, чем объясняют локализацию так называемых "дежурных" папул псориаза на местах кожи, обычно подвергающихся частой травматизации (на разгибательной поверхности суставов, волосистой части головы); солнечные ожоги, воздействие химических средств, в частности лекарственных препаратов; хронические воспалительные дерматозы, приводящие к повреждению кожи: глубокие пиодермиты, микозы, герпес, дерматиты. К эндогенным провоцирующим факторам относятся стрессы, инфекционные болезни, фокальные очаги инфекции, беременность, роды, нарушения липидного, кальциевого обмена, нерациональное общее медикаментозное лечение.
        Несомненно, что провоцирующие факторы играют важную роль в патогенезе псориаза и их следует учитывать при назначении терапии. Анализ данных литературы свидетельствует, однако, о том, что как в прошлые годы, так и в настоящее время некоторым из них придают решающее значение в развитии болезни (неврогенная теория псориаза, теории нарушения липидного обмена, микроциркуляции, фокальной инфекции, общего нарушения иммунной системы и т.п.). Большое количество больных, разный их возраст и соответственно наличие многочисленных нарушений общего статуса организма, обменных процессов, иммунной системы и т.п., которые далеко не всегда уверенно можно связать с псориазом, приводят, по нашему мнению, к неправильным взглядам на сущность псориаза. Так, Л.Н. Машкиллейсон и А.Я. Рубинс [1] пишут: "Псориаз - заболевание мультифакториальной природы с участием генетических и большого количества средовых факторов. Это общее заболевание организма, характеризующееся нарушениями липидного обмена, уровня нейропептидов, патологической микроциркуляцией, нарушениями проницаемости мембран клеток и т.п." (с.305). С этими положениями вряд ли можно полностью согласиться. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что у подавляющего большинства больных псориаз протекает в ограниченной форме и не сопровождается какими-либо общими причинносвязанными с этими изменениями в организме больного. Развитие тяжелых клинических форм псориаза, таких как генерализованный пустулезный псориаз, эритродермия, нередко происходит вследствие нерационального лечения вульгарного псориаза, что, например, убедительно показано при его терапии кортикостероидными гормонами и цитостатиками. Доказано также, что тяжелые генерализованные формы псориаза действительно могут протекать с выраженными общими нарушениями и даже заканчиваться летально, однако эти изменения, вероятнее всего, являются следствием тяжелого течения псориаза и нередко обусловлены нерациональной терапией. Из сказанного выше следует, что оценка патогенеза псориаза, разработка и внедрение новых средств и методов его лечения должны быть очень осторожными и во всех случаях научно обоснованными. К сожалению, в настоящее время, особенно в отечественной дерматологии, используют чрезвычайно большое количество средств и методов терапии псориаза, которые, по-нашему мнению, не имеют непосредственного отношения к патогенезу этой болезни. Среди этих методов имеются далеко не безразличные, а порой, опасные методы лечения, такие как плазмаферез, гемосорбция, ультрафиолетовое облучение крови и т.п. В этой связи представляется уместным провести аналогию с сахарным диабетом. Известно, что в патогенезе этой болезни также имеют большое значение генетические факторы: патология обменных процессов, микроциркуляции, инфекционные агенты и т.п., однако решающую роль играет нарушение выработки инсулина поджелудочной железой. Поэтому какие бы мероприятия общего плана, направленные на провоцирующие факторы болезни, не проводились, без введения инсулина они будут не эффективны и не окажут терапевтического действия. К сожалению, этот решающий фактор в развитии псориаза не открыт, но уже имеются данные, которые можно использовать в разработке научно обоснованных патогенетических методов терапии псориаза.
        В настоящее время можно считать доказанным, что псориаз представляет собой генетически обусловленный хронический дерматоз, в основе которого лежат гиперпролиферация и нарушение дифференцировки эпидермальных кератиноцитов, изменение иммунного гомеостаза кожи с образованием различных, в основном иммунозависимых цитокинов и медиаторов, усиливающих пролиферацию неполноценных кератиноцитов, а также индуцирующих воспалительную реакцию в дерме. Все эти процессы, как правило, провоцируются различными экзогенными и эндогенными факторами. Исходя из этого, все многообразие средств и методов, используемых для лечения псориаза, можно разделить на три основные группы.
        В отечественной клинической практике основное внимание придается воздействию на провоцирующие факторы и те общие изменения, которые наблюдаются у больных псориазом и которым без достаточных на то оснований придается решающее значение в патогенезе псориаза. Перечень этих средств и методов очень большой и включает в себя почти все известные фармакологические средства, начиная от седативных и антигистаминных препаратов, почти всех витаминов и кончая плазмаферезом [1]. В каждом конкретном случае, по-видимому, следует обязательно учитывать роль провоцирующих факторов и проводить соответствующую корригирующую терапию, которая, однако, должна быть очень обоснованной и вряд ли может считаться патогенетической (в смысле непосредственного отношения к происходящим в коже патологическим изменениям).
        Второе направление терапии псориаза, заключающееся в назначении больным различных цитостатиков и иммунодепрессантов, в большей степени направлено на подавление пролиферации кератиноцитов и в меньшей степени на нормализацию их дифференцировки за счет коррекции иммунологических, биохимических и других процессов, развивающихся в коже у больных псориазом. К этим средствам относятся такие достаточно сильные цитостатики, как метотрексат, циклоспорин А, кортикостероидные гормоны, ПУВА-терапия, а также применяемые наружно препараты дегтя и дитранола. Цитостатики и иммунодепрессанты, однако, в принципе не могут считаться препаратами выбора для лечения псориаза, так как выраженные, а порой и смертельно опасные побочные реакции; их длительное и повторное применение может сильно изменять биологию кожи, приводить к утяжелению течения псориаза, вплоть до развития генерализованных пустулезных форм, что уже наблюдалось при широком использовании метотрексата и кортикостероидных гормонов.
        Третьим, наиболее перспективным направлением патогенетического лечения псориаза является разработка средств, оказывающих влияние прежде всего на нормализацию не только гиперпролиферации, но особенно на нарушения дифференцировки эпидермальных кератиноцитов с учетом тех патогенетических механизмов, которые играют основную роль в индуцировании и поддержании этих процессов. К этим средствам относится синтетический аналог активной формы витамина D3 - кальципотриол (син. кальципотриен, псоркутан, дайвонекс, такацитол) [2, 13, 14, 34, 63, 88, 101].
        Термином "витамин D" обозначают группу связанных между собой соединений, обладающих антирахитической активностью. Наиболее важными из них являются эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3).
        Витамин D3 образуется в коже под действием ультрафиолетового света из 7-дигидрохолестерина, поэтому он в строгом смысле слова является не витамином, а прогормоном. Сам по себе витамин D3 не обладает биологической активностью, его активные метаболиты образуются в процессе последовательного гидролиза в печени и почках, а также в промоноцитах, моноцитах-макрофагах и остеокластах. Из них наиболее активным является кальцитриол (1,25 (CH2)D3).
        Основным биологическим свойством кальцитриола является поддержание постоянной концентрации кальция в крови за счет обеспечения его всасывания в кишечнике. Он также стимулирует дифференцировку стволовых клеток в остеокласты и тем самым нормализует минерализацию костей [47 - 50].
        Кальцитриол привлек к себе внимание в связи с его регулирующим действием на обмен внутри- и внеклеточного кальция в различных клетках, которые имеют специфические для витамина D3 рецепторы на своей поверхности. Вначале эти рецепторы были обнаружены только в клетках печени, почек и остеокластах, но в последующем их выявили в эпидермальных кератиноцитах, фибробластах и T-лимфоцитах дермы [65 - 69, 79, 80]. Результаты этих исследований подтвердили гипотезу о том, что эпидермальные кератиноциты, фибробласты дермы и иммунная система кожи подвергаются селективному воздействию кальцитриола и его синтетических аналогов (кальципотриола) [51 - 53, 59, 62, 71 - 74].
        Еще в 1980 г. S. Yuspa и H. Hennings показали, что двухвалентный катион кальция постоянно обнаруживается в цитоплазме базальных кератиноцитов, где выполняет важную функцию по нормализации пролиферации и дифференцировки этих клеток [76 - 78]. При нормальном содержании кальция в культурах кератиноцитов (1,2 - 2 ммоль) происходят нормальная пролиферация клеток с образованием обычных слоев эпидермиса и последующая кератинизация и отторжение роговых чешуек. В культурах с низким содержанием кальция (0,02 - 0,1 ммоль) кератиноциты обладают высоким уровнем пролиферации, но утрачивают способность к нормальной дифференцировке с образованием присущих эпидермису слоев и последующей терминальной кератинизацией. Кератиноциты оказываются неспособными синтезировать десмосомы. В результате, в культуре оказывается большое количество только базальных клеток, продолжающих синтезировать кератиновые белки, но утрачивающих свое функциональное предназначение. При помещении этих клеток в среду с высоким содержанием кальция морфология и характеристики роста клеток резко меняются: десмосомы образуются почти мгновенно, пролиферация кератиноцитов резко замедляется, в ближайшие 2 - 3 дня снижается их способность к синтезу белка. В течение 4 дней восстанавливаются терминальная дифференцировка и отторжение клеток [75].
        Кальцитриол, действуя на обмен кальция в клетке, оказывает нормализующее влияние на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов [70 - 74, 79 - 84]. Противопоказанием к его клиническому использованию явилась, однако, возможность развития серьезного осложнения - гиперкальциемии. Создание кальципотриола, который по механизму действия не отличается от кальцитриола, но не оказывает общего влияния на кальциевый обмен в организме, позволило использовать этот препарат для наружного лечения псориаза [13, 14, 51 - 58, 80, 90 - 109].
        Многочисленными экспериментальными исследованиями и клиническими наблюдениями показано, что кальципотриол оказывает нормализующее воздействие на все основные патогенетические факторы псориаза: снимает гиперпролиферацию и нормализует дифференцировку эпидермальных кератиноцитов [14 - 16, 85 - 87, 89, 97, 105], оказывает выраженное положительное действие на основные факторы иммунной системы кожи, регулирующие нормальную пролиферацию клеток [15, 16, 25, 105, 111], и обладает противовоспалительными свойствами [14, 126].
        Кальципотриол оказывает прямое действие на пролиферацию и дифференцировку псориатических кератиноцитов. О нормализации этих процессов свидетельствуют выявленные с помощью моноклональных антител повышение экспрессии филларгина, инволюкрина и трансаминаз, стабилизация обмена ДНК [19, 20]. Под влиянием кальципотриола в псориатическом эпидермисе уменьшается количество кератинов 6, 16 и 18, указывающее на снижение уровня пролиферации этих клеток [15, 16, 42]; увеличивается количество кератинов 1, 2, 5 и 10, свидетельствующее о нормализации дифференцировки кератиноцитов [14 - 16]. Уровень кератина 17, который обнаруживается только в псориатических чешуйках, под влиянием кальципотриола резко снижается [16]; нормализуется ультраструктура псориатических кератиноцитов [38].
        Доказательством положительного действия кальципотриола на эпидермальные кератиноциты является также существенное увеличение в коже при псориазе количества рецепторов к витамину [18, 38]. Установлено, что до D3 50% препарата присоединяется к ним [16, 17, 65]. Полагают также, что эффект кальципотриола в отношении гиперпролиферации и дифференцировки кератиноцитов зависит от модулирующего действия кальципотриола на циклическую ГМФ или обусловлен блокированием ядерных рецепторов. Наиболее важное значение в этих процессах, по-видимому, имеет геномный эффект кальципотриола [60, 61, 70 - 73]. Кальципотриол обладает выраженным иммуномодулирующим свойством за счет воздействия на соответствующие медиаторы, образующиеся в псориатических папулах [15, 32, 37, 112, 113]. Он угнетает пролиферацию активных Т-лимфоцитов, существенно снижает уровень цитотоксических клеток и естественных киллеров, выработку интерлейкинов 1, 2, 6, 8, угнетает образование иммуноглобулинов за счет взаимодействия с T-хелперами [25, 26, 33 - 35, 39, 110]. Кальципотриол способствует задержке отторжения аллогенных трансплантатов, что косвенно свидетельствут о его иммуномодулирующем действии [112, 113]. Он также модулирует функциональное состояние моноцитов-макрофагов, угнетает способность нейтрофилов к хемотаксису, нормализует многие другие факторы иммунного ответа в коже (систему плазминогена, факторы роста эпидермиса и т.п.) [13 - 15, 42 - 45]. Кальципотриол уменьшает воспалительную реакцию в псориатических бляшках, что выражается существенным уменьшением дермального околососудистого инфильтрата, из которого в первую очередь исчезают полиморфно-ядерные лейкоциты [16, 111]. Указанные выше фармакодинамические свойства синтетических аналогов активных форм витамина D3 явились основанием для лечения псориаза. В Японии для рутинного лечения псориаза используют мазь такацитол [1,24-(OH)2 D3] [87, 88].
        С 1992 г. во многих странах стала широко использоваться мазь Кальципотриол (Псоркутан, Кальципотриен, Дайвонекс), содержащая 50 мг/г препарата. Мазь рекомендуется наносить на очаги поражения 2 раза в день в максимальной дозе до 100 г в неделю. В этой концентрации кальципотриол не оказывает влияния на общий кальциевый обмен, так как трансэпидермальная абсорбция препарата в этом случае составляет от 1 до 6%, причем он быстро инактивируется и выводится из организма [90 - 96, 119 - 131].
        Показанием для наружного лечения мазью Кальципотриол являются ограниченные или умеренно распространенные формы псориаза (с поражением не более 40% площади кожи) в стационарной стадии. Кальципотриол не рекомендуется наносить на лицо, кисти рук и волосистую часть головы [13 - 15].
        Кальципотриол используют в виде монотерапии или в сочетании с другими, наиболее широко распространенными за рубежом методами терапии псориаза (наружными кортикостероидными мазями, дитранолом или дегтем, ПУВА-терапией или УФ-облучением УВ-В, циклоспорином А и ретиноидами).
        Существует две схемы монотерапии псориаза кальципотриолом. Основной является так называемая короткая схема, при которой длительность лечения составляет 4 - 8 нед. Вторая схема, находящаяся в стадии разработки и получившая положительную оценку, предполагает использование кальципотриола в течение длительного времени [6, 17, 114 - 118].
        Проведен ряд исследований с целью сравнения эффективности мази Кальципотриол и других, наиболее часто применяемых средств для лечения псориаза (мазей, содержащих кортикостероидные гормоны, дитранол, деготь). Мультицентровые исследования двойным слепым методом при сравнении мази Кальципотриол с мазями Бетаметазон, Флюцинонид, Клобетазол показали, что кальципотриол в большинстве случаев превосходит действие кортикостероидных мазей [131 - 139]. Лишь при лечении псориаза волосистой части головы мази, содержащие кортикостероидные гормоны, оказались эффективнее кальципотриола [137].
        При мультицентровом открытом параллельном исследовании мази Кальципотриол с кремом Дитранол было обнаружено, что мазь Кальципотриол значительно превосходит этот крем ("схемы короткого контакта") как по эффективности, так и по косметическим качествам [140 - 142]. Аналогичные результаты получены при сравнении кальципотриола с дегтярными мазями [143, 144].
        Мазь Кальципотриол успешно применяли при лечении псориаза в сочетании с УФ-облучением [145 - 151], ПУВА-терапией [152 - 155], циклоспорином А [156 - 160], ретиноидами [161]. Комбинированное использование мази Кальципотриол со всеми указанными выше средствами и методами лечения псориаза оказалось эффективным и позволило уменьшить их дозу, а следовательно, и побочные эффекты.
        Многочисленными клиническими исследованиями показано, что кальципотриол, как правило, хорошо переносится больными; наиболее частым осложнением является раздражение кожи в очагах поражения и вокруг них [12, 13]. Очаги раздражения чаще возникают на лице и в области волосистой части головы. Возможно также появление высыпаний на других участках кожи [162 - 165]. Согласно данным некоторых исследований, раздражения кожи можно избежать при комбинированном использовании кальципотриола и мазей, содержащих кортикостероидные гормоны. В редких случаях кальципотриол вызывал обострение псориатических высыпаний, фотосенсибилизацию. Недерматологические осложнения отмечаются редко (1,2 - 2,9%) и включают в себя артралгии, бронхоспазм, гриппозные состояния, головную боль, тошноту, рвоту [166 - 172, 177, 179].
        Перспективно использование кальципотриола для лечения псориаза у детей. Препарат оказался эффективным и безопасным, осложнения встречались достаточно редко [173, 174]. Так, при лечении 66 детей в возрасте до 14 лет только у 7 наблюдалось раздражение кожи в области очагов поражения. У 5 появилась неспецифическая сыпь на теле, в 2 случаях лечение было прекращено из-за осложнений и в 2 - из-за отсутствия терапевтического эффекта.
        При использовании кальципотриола в рекомендуемых дозах ни в одном случае как у взрослых, так и у детей нарушений общего гомеостаза кальция не отмечено.
        В последнее время предпринимаются попытки использовать кальципотриол для лечения других дерматозов, особенно сопровождающихся нарушениями кератинизации [175, 192]. Обнадеживающие результаты получены, в частности, при лечении генерализованного и локализованного пустулезного псориаза, псориаза ногтей [184], болезни Гровера [178], различных клинических форм ихтиоза [180, 181], воспалительного веррукозного линеарного невуса [182, 188], красного плоского лишая [185], поверхностного актинического порокератоза [187], грибовидного микоза [183] и некоторых других дерматозов [176, 185, 186, 189 - 191].

Оптимальные лечебные дозы витамина A у больных экземой и псориазом.

       Недостаточность ретинола была обнаружена у 45 больных экземой (31,8 0,6 мкг%) и у 43 больных псориазом (29,7 1,8 мкг%; норма 47,9 0,2 мкг%), что указывает на целесообразность использования витамина A или его аналогов при лечении этих заболеваний. Длительное (1 мес и больше) применение витамина A по 6 600-13 200 МЕ в сутки рекомендуются автором для устранения дефицита этого витамина у больных экземой и псориазом. С этой целью могут также применяться аевит, аровит, абивит-А, роаккутан, тигазон и другие препараты, содержащие витамин A.
        Эндогенная форма недостаточности витамина A может развиваться при нарушении всасывания этого витамина или при нарушениях коферментобразовательной функции, обеспечивающей трансформацию каротина (провитамин A) в витамин A, что часто наблюдается при таких заболеваниях желудочно-кишечного тракта, как хронические гастриты, гастроэнтериты, гепатиты и панкреатиты, особенно алкогольного характера [8, 9, 10, 15] и т.д. По многообразию реакций, в которых участвует ретинол, он занимает первое место среди витаминов [3, 5, 11, 13]. Ретинол влияет на процессы размножения и роста, на окислительно-восстановительные процессы, обмен белков, углеводов, липидов, синтез кортикостероидов и половых гормонов, нуклеиновых кислот и зрительного пурпура сетчатки. Ретинол участвует в регенерации эпителиальных тканей, в том числе кожи, и регулирует процессы рогообразования [2, 4, 6].
        У 412 школьников (8-14 лет) из числа коренных жителей в Ливии изучались основные показатели физического развития и состояния здоровья, включая содержание витамина А в сыворотке крови [14]. Установлена выраженная зависимость этих показателей от климатических факторов. В наиболее неблагоприятный период суховеев (с ноября по апрель) дети чаще жаловались на ухудшение зрения, плохой аппетит, повышенную утомляемость и сухость кожи. Содержание витамина A в сыворотке крови у них было снижено в 2 раза (18,5 0,4 мкг%, норма 35,8 0,3 мкг%). Среди обследованных школьников 122 (40,4%) ребенка страдали резистентной к лечению формой кожного лейшманиоза, содержание витамина А у них было в 3 раза ниже нормы. У этих детей наблюдались следующие симптомы недостаточности витамина A: расстройство сна, ухудшение памяти, истончение и ломкость ногтевых пластин, перхоть волосистой части головы, гиперестезия зубной эмали, кариес, болезненные трещины языка, покраснение век, скопление слизи и корок в уголках глаз, ощущение "песка" в глазах и образование пузырей и эрозий на слизистой оболочке полости рта после употребления горячей пищи.
        У обследованных 225 африканских детей в возрасте от 6 мес до 7 лет, страдающих дерматитом, экземой, пиодермией и кожным лейшманиозом, выявлен значительный дефицит витамина A [7, 16].
        Под нашим наблюдением находилось 88 больных, в том числе 45 больных экземой, 43 - распространенным псориазом. Среди больных экземой у 26 была истинная экзема, у 9 - микробная, у 10 - себорейная. Прогрессирующая стадия псориаза отмечалась у 17 больных, стационарная - у 16 и регрессивная - у 10. Кроме того, среди наблюдавшихся больных псориазом было 5 (11,6%) человек с артропатической формой псориаза, 9 (20,9%) - с патологией внутренних органов и 7 (16,2%) - больных псориазом, злоупотребляющих алкоголем. До начала обследования эти больные не использовали витамины для лечения.
        У всех больных определяли содержание витамина A в сыворотке крови в динамике до и после лечения спектрофотометрическим методом, предложенным Bassay и модифицированным А.А. Анисовой [1, 2]. За нормальные величины витамина A в сыворотке крови были приняты средние показатели, полученные у 27 здоровых мужчин и женщин среднего возраста. Установлено, что содержание витамина А в сыворотке крови здоровых мужчин в возрасте от 25 до 54 лет составляет 47,3 1,7 мкг%. Существенной разницы в содержании витамина A в осенний и зимний периоды не выявлено.
        Лабораторные исследования показали, что у больных экземой независимо от формы заболевания уровень витамина A в сыворотке крови был снижен примерно в одинаковой степени (в 1,5 раза) и составлял до начала лечения 31,8 0,6 мкг%.
        У больных распространенным псориазом установлено снижение содержания витамина A в сыворотке крови, которое зависело от стадии и формы заболевания. Наибольшее снижение наблюдалось у больных псориазом, злоупотребляющих алкоголем (15,3 0,6 мкг%), у больных, у которых одновременно с псориазом отмечалась патология со стороны внутренних органов (26,2 2,7 мкг%), а также при артропатической форме (27,0 3,8 мкг%) и у больных псориазом в прогрессирующей стадии заболевания (25,7 2,5 мкг%). Содержание витамина A в сыворотке крови больных псориазом в стационарной стадии было снижено незначительно (39,4 1,8 мкг%), а у больных в регрессивной стадии - варьировало в пределах нормы (45,1 3,5 мкг%). В среднем у больных псориазом содержание витамина A в сыворотке крови до начала лечения составляло 29,7 1,8 мкг%, т.е. было снижено в 1,6 раза по сравнению с нормой.
        Все больные экземой и псориазом получали витамин A (ретинола пальмитат) внутрь в виде масляного концентрата в разных суточных дозах: 6600, 13 200, 26 400 и 150 000 МЕ. Повторное определение уровня витамина A в сыворотке крови проводилось в конце лечения, в среднем через 1 мес от его начала.
        У всех больных псориазом при лечении витамином A независимо от дозировки также отмечалось статистически достоверное увеличение содержания ретинола в сыворотке крови. Кроме того, интересным оказалось и то, что при назначении витамина A в дозе 6600 МЕ в сутки концентрация витамина A в сыворотке крови увеличивалась также интенсивно, как и при назначении наиболее часто применяемых в настоящее время доз витамина A (26 400 МЕ). При дальнейшем увеличении суточной дозы витамина A до 150 000 МЕ концентрация витамина A в сыворотке крови к концу лечения не увеличивалась и варьировала в тех же пределах. Ранее (в 1973 г.) это явление было описано В.В. Малькевичем [2] у больных псориазом. Однако то, что оно наблюдается и при экземе, заставляет нас предположить его более широкое распространение. Возможно, что и при лечении других дерматозов дозы витамина A нами несколько превышаются.
        Необходимо отметить, что увеличение концентрации витамина A в сыворотке крови не зависело от стадии и формы заболевания и происходило в одинаковой степени равномерно у всех наблюдавшихся нами больных экземой и псориазом, включая и тех больных псориазом, у которых была артропатическая форма заболевания, больных с патологией внутренних органов и больных псориазом, злоупотребляющих алкоголем.
        Таким образом, у больных экземой и распространенным псориазом впервые было выявлено значительное (в 1,5 раза при экземе и в 1,6 раза при псориазе) снижение содержания витамина A в сыворотке крови, которое не зависело от формы заболевания при экземе и в большей степени было выражено у больных псориазом в прогрессирующей стадии заболевания, а также у больных с артропатической формой псориаза, с патологией внутренних органов и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, что указывает на целесообразность использования этого витамина при их лечении. Проведенные нами исследования содержания витамина A в крови больных экземой и псориазом в зависимости от величины суточной терапевтической дозы витамина указывают на благоприятный характер динамики содержания ретинола в крови этих больных даже при использовании сравнительно небольших суточных дозировок витамина. Существующая в настоящее время практика использования массивных доз витамина A при лечении больных экземой и псориазом, по-видимому, является недостаточно оправданной. Стремление применить большие дозы витамина A чаще всего обусловливается желанием усилить терапевтическую активность этого препарата, что часто является нефизиологичным и может нести в себе множество отрицательных явлений, таких, например, как гипервитаминоз A. То обстоятельство, что малые дозы витамина A (6600-13 200 МЕ) оказываются весьма действенными и способными обеспечить нормализацию баланса витамина A в сыворотке крови у больных экземой и псориазом, дает нам право рекомендовать их использование при лечении этих заболеваний. Это особенно важно в тех случаях, когда проводимое лечение витамином A сочетается с физиотерапевтическим воздействием ультрафиолетового облучения, при котором могут развиваться врeменная недостаточность витамина B6 и сопутствующее этому врeменное состояние гипервитаминоза A. При отсутствии ретинола пальмитата могут быть использованы в соответствующих дозах и другие препараты из группы витамина A: аевит, аровит, абивит-A, роаккутан и тигазон.

Применение элокома в комплексной терапии атопического дерматита и псориаза.

        Изучена терапевтическая эффективность элокома (мазь, крем, лосьон) у 57 амбулаторных больных, в том числе у 11 больных атопическим дерматитом и у 46 - псориазом. Установлена высокая эффективность препарата: у 47 (82,5%) из 57 больных достигнуто клиническое выздоровление или значительное улучшение. У больных псориазом результаты лечения оценивали по системе баллов PASI. Показано, что элоком более эффективен у пациентов, у которых индекс PASI до лечения не превышает 6-12 баллов. Побочных реакций и осложнений при сроках лечения до 3 нед не отмечено. Безопасность и высокая терапевтическая эффективность элокома дают основание рекомендовать его для широкого внедрения в практику. Т
        ерапевтический эффект кортикостероидных препаратов для наружного применения связан с их антиаллергическим, эпидермостатическим, противовоспалительным и местноанестезирующим действием, благодаря чему они нашли широкое применение при аллергодерматозах и заболеваниях кожи, сопровождающихся воспалительной реакцией и повышенной пролиферативной активностью эпидермиса [5, 7, 8, 11, 12].
        Современные наружные средства в зависимости от химической структуры входящих в их состав кортикостероидов делят на нефторированные, фторированные и дважды фторированные, а по выраженности терапевтического эффекта их оценивают как слабые, умеренные, сильные и очень сильные. Нефторированные кортикостероидные препараты наружного действия по сравнению с фторированными, как правило, менее эффективны, но и более безопасны в отношении возможных побочных реакций и осложнений, которые возникают у больных во время кортикостероидной терапии [7-10].
        В последние годы в медицинскую практику внедряются новые синтетически полученные кортикостероиды, которые не содержат фтора, но при этом сохраняют высокую терапевтическую активность. К числу таких препаратов относится элоком, предлагаемый фармацевтической фирмой "ШерингПлау" (США) в виде мази, крема и лосьона. В состав всех 3 лекарственных форм в концентрации 0,1% входит мометазона фуроат. Включение в молекулу кортикостероида фуроатного кольца придает элокому ряд положительных качеств. По сравнению с другими не содержащими фтор наружными кортикостероидами он обладает высокой терапевтической активностью и, по результатам клинических испытаний, отнесен к классу сильнодействующих препаратов. Мометазона фуроат обеспечивает пролонгированное действие препарата, которое сохраняется на месте аппликации в течение 25-30 ч. Это качество позволяет применять элоком однократно в день [13-15].
        Противопоказаниями для назначения элокома являются индивидуальная непереносимость препарата, вирусные, грибковые и бактериальные инфекции кожи, розацеа и периоральный дерматит. Элоком не рекомендуется при беременности и кормлении ребенка грудью. Его с осторожностью применяют в практике детского дерматолога. У детей элоком должен лимитироваться небольшим количеством, короткими сроками лечения и соотноситься с результатами достигаемого терапевтического эффекта. При соблюдении этих правил применение элокома в детской практике считается безопасным [17].
        В отечественной литературе сведения о результатах лечения больных дерматозами элокомом ограничиваются единичными публикациями [1-4]. В настоящем сообщении оценивается терапевтическая эффективность комплексного лечения больных атопическим дерматитом (АД) и псориазом (П) с применением элокома.
        Наблюдали 57 амбулаторных больных, из них 11 человек лечились по поводу АД и 46 - по поводу П.
        Группа больных АД включала 7 детей от 5 до 10 лет и 4 взрослых в возрасте от 18 до 23 лет. Лиц мужского пола было 7, женского - 4. Все больные страдали АД с 1-го года жизни. У 11 из них патологические изменения кожи располагались в локтевых и подколенных сгибах и у 9 - в дистальных отделах верхних конечностей. У 3 детей высыпания имелись вокруг рта, а у 4 взрослых в патологический процесс была диффузно вовлечена кожа лица, задней и боковых поверхностей шеи, верхней части груди. У всех больных АД на момент обследования был в стадии обострения. На очагах пораженной кожи определялись эритема, папулезные элементы, выраженная лихенификация, многочисленные эскориации и шелушение. Больных беспокоил различной интенсивности зуд. Площадь пораженной кожи у детей не превышала 6-12%, тогда как у взрослых высыпания были более распространенными и занимали от 15 до 24% общей поверхности тела. При определении площади пораженной кожи пользовались "правилом ладони", которое рекомендуется при обследовании больных с термическими ожогами [6].
        Группа больных П состояла из 35 мужчин и 11 женщин в возрасте от 18 до 60 лет, продолжительность болезни колебалась от 5 до 29 лет (средние сроки - 13,4 0,8 года). У 38 больных диагностирован вульгарный и у 8 - экссудативный П. Прогрессирующая стадия болезни отмечена у 19 и стационарная - у 27. У всех больных заболевание сопровождалось диссеминированными высыпаниями, располагавшимися на волосистой части головы, коже туловища, верхних и нижних конечностей. У 16 больных единичные бляшки локализовались на коже лица и шеи. Слабый или умеренно выраженный зуд в очагах поражения наблюдался у 17 человек.
        Для объективной характеристики клинических особенностей П и оценки результатов лечения использовали индекс площади поражения кожи и тяжести псориатического процесса PASI (Psoriasis Area and Severity Index), который рассчитывали в баллах с учетом размеров очагов пораженной кожи и по интенсивности инфильтрации, шелушения и окраски псориатических элементов. У 32 больных псориатические очаги характеризовались умеренно выраженными инфильтрацией, шелушением и розовым окрашиванием бляшек. У 10 человек эти симптомы проявлялись средней степенью тяжести и у 4 - отмечены мощная инфильтрация кожи, обильное шелушение и яркая розово-синюшная окраска элементов. Площадь вовлеченной в патологический процесс кожи у наблюдавшихся больных не превышала 13,5-31,4% общей поверхности тела (средняя площадь поражения 20,5 0,7%), а индекс PASI до лечения варьировал от 4,2 до 26,1 балла, составляя в среднем по группе 11,6 0,8 балла.
        АД у всех больных обострялся ежегодно, как правило, осенью. Рецидивы П у 35 больных возникали в осенне-зимнее время, у 11 - четкой связи с сезонами года не имели. В предшествующие годы больные по поводу рецидивов болезни получали разнообразную терапию, в том числе и с применением наружных кортикостероидных препаратов (лоринден А, флуцинар, фторокорт и др.).
        Всем 57 больным элоком включали в комплексное лечение традиционными методами (антигистаминные, десенсибилизирующие и седативные препараты, ангиопротекторы, витамины и др.) и назначали его однократно в день. Мазь тонким слоем наносили на пораженные участки кожи туловища и конечностей, крем на лицо и шею. Лосьон применяли на волосистую часть головы. В зависимости от достигаемого клинического эффекта лечение продолжали от 16 до 22 дней.
        Полученные результаты оценивали на основании следующих критериев: клиническое выздоровление - полное разрешение патологических изменений на коже; значительное улучшение: у больных АД - исчезновение зуда и полное разрешение симптомов воспаления при наличии в очагах поражения остаточных признаков лихенификации и легкого шелушения, у больных П - снижение индекса PASI по сравнению с исходным на 75% и более; улучшение: у больных АД - в очагах поражения сохраняются слабый зуд, лихенификация и остаточные признаки воспаления (легкая эритема, единичные папулезные элементы и шелушение), у больных П - снижение индекса PASI на 50% и более; отсутствие эффекта - существенных изменений в состоянии болезни не произошло.
        По окончании лечения 50 взрослым пациентам предлагали заполнить специальную анкету и оценить, насколько элоком удобен при амбулаторном лечении, каковы его косметические и лечебные свойства, какое влияние он оказал на качество жизни и их психологическое состояние.
        У больных АД через 2-3 дня после назначения элокома отмечалось снижение интенсивности зуда, а к концу 1-й-началу 2-й недели лечения наблюдалась четкая тенденция к заживлению экскориаций, регрессу эритемы и узелковых элементов.
        У больных П положительная клиническая динамика констатировалась также на 1-й неделе лечения элокомом. Прежде всего отмечалось снижение интенсивности зуда, который у 16 из 17 больных полностью прекратился через 4-15 дней (в среднем через 8,5 1,5 дня). К концу 1-й недели лечения (через 7,8 0,5 дней) шелушение становилось менее выраженным, а на 2-й неделе появлялись первые признаки регресса высыпаний на коже. Псориатические бляшки начинали уплощаться в центре или по периферии в среднем через 10,7 0,6 дня, вокруг большинства элементов формировался псевдоатрофический ободок Воронова, а окраска их в эти же сроки (10,0 0,5 дня) становилась менее яркой
        К концу лечения у 17 больных наступило клиническое выздоровление. Патологические изменения на коже у них полностью разрешились. У 21 пациента достигнуто значительное улучшение. У этих больных заболевание из прогрессирующей или стационарной стадии перешло в регрессирующую, но часть псориатических элементов полностью не разрешилась. Общая площадь пораженной кожи сократилась с 22,1 0,6 до 6,1 0,2% (p<0,001), а исходный индекс PASI уменьшился с 12,5 0,2 до 2,6 0,1 балла (p<0,001). Снижение индекса PASI в процентном исчислении индивидуально у больных варьировало от 75,0 до 92,5, составляя в среднем 79,7 1,4. У 7 больных к концу лечения констатировано улучшение. Общая площадь пораженной кожи уменьшилась у них с 24,6 2,3 до 13,1 1,0% (p<0,01), а индекс PASI статистически достоверно (p<0,01) снизился с 16,4 1,8 до 7,7 0,9 балла (на 53,0 2,9%). У 1 больного с распространенными (общая площадь поражения кожи 31,4%) и тяжелыми проявлениями П (индекс PASI 23,4 балла) в процессе лечения положительной клинической динамики не наблюдалось, в связи с чем через 14 дней элоком был отменен.
        Дифференцированная оценка результатов лечения показала, что терапевтический эффект элокома у больных П зависел от исходной величины индекса PASI, общей площади вовлеченной в патологический процесс кожи и сроков возникновения первых признаков разрешения основных симптомов болезни (см. табл.2). У больных с достигнутым клиническим выздоровлением и значительным улучшением исходный индекс PASI чаще всего не превышал 6-12 баллов, площадь пораженной кожи - 20-25% общей поверхности тела, а четкие признаки положительной клинической динамики наблюдались в первые 10-12 дней после начала лечения. При более высоких параметрах этих показателей результаты лечения, как правило, были хуже.
        Переносимость элокома у всех больных была хорошей. Местных побочных реакций и системных осложнений, которые могут возникать во время кортикостероидной терапии, не наблюдалось, в том числе и у 7 детей. Оценка элокома как лекарственного средства, по результатам анкетного опроса, оказалась высокой. Благодаря однократному в день применению все взрослые пациенты (50) оценили элоком как препарат, обеспечивающий в амбулаторных условиях удобный режим лечения, что, по их мнению, выгодно отличало его от других наружных средств, требовавших многократных ежедневных аппликаций. Косметические и лечебные свойства элокома 32 больных считали отличными, 13 - хорошими и 5 пациентов, у которых результаты лечения оказались недостаточно эффективными, дали препарату удовлетворительную оценку. По мнению 44 больных, их психологическое состояние и качество жизни во время лечения улучшились, что они связывали с исчезновением или значительным снижением интенсивности зуда и относительно быстрым разрешением патологических изменений на коже. Вместе с тем 6 пациентов существенных положительных изменений не отметили.
        Таким образом, элоком во всех 3 лекарственных формах (мазь, крем, лосьон) оказался весьма эффективным в комплексной терапии АД и П. На 1-й неделе лечения у больных исчезал зуд или интенсивность его значительно снижалась. Другие дерматологические симптомы (эритема, экскориации, шелушение, инфильтрация кожи) разрешались позднее. К исходу 3-недельного лечения у 47 (82,5%) из 57 больных наблюдался выраженный терапевтический эффект, из них у 19 (33,3%) достигнуто клиническое выздоровление и у 28 (49,2%) - значительное улучшение. Полученные нами результаты четко согласуются с данными других авторов [3, 14, 16, 17], показавших, что элоком у 74- 85% больных АД и П обладает высокой терапевтической активностью и в 30-35% случаев ведет к клинической ремиссии. При вульгарном и экссудативном П элоком более эффективен у больных с ограниченными или умеренно распространенными формами дерматоза, сопровождающимися легким или среднетяжелым течением. Исходный индекс PASI у таких больных обычно не превышает 6-12 баллов. Положительная клиническая динамика у больных АД и П, у которых наступает полное разрешение патологических изменений на коже или значительное улучшение, чаще всего наблюдается на 1-й неделе лечения элокомом. При более поздних сроках возникновения признаков регресса дерматологических симптомов результаты лечения, как правило, оказываются менее эффективными. Короткие (до 3 нед) сроки лечения элокомом не вызывают побочных реакций и осложнений, в том числе и у детей. Для достижения клинического эффекта достаточно однократного в день нанесения препарата на очаги пораженной кожи, что очень удобно при амбулаторном лечении. Высокая эффективность и безопасность элокома позволяют рекомендовать его для широкого внедрения в практику дерматолога.

Содержание биотина в сыворотке крови у больных экземой и псориазом.

       Разработана оригинальная методика микробиологического определения биотина (витамин B8, или витамин H) в сыворотке крови (2 мл), которая с помощью фермента щелочной фосфатазы позволяет исследовать свободную, связанную с белками и общую форму этого витамина. Значительный дефицит биотина выявлен у больных экземой и псориазом. Более выраженное снижение содержания витамина B8, особенно его связанной с белками формы, наблюдается также у больных экземой и псориазом, злоупотребляющих алкоголем, что указывает на целесообразность использования биотина в комплексном лечении этих дерматозов.
        Биотин (витамин B8, H, или антисеборейный фактор) - органическое соединение, необходимое для тканевого роста, имеющее в своем составе серу.
        Биотин содержится в продуктах, в которых находятся витамины группы В. Больше всего его в печени, почках, соевой муке, яичном желтке, дрожжах и горохе. В организме человека биотин синтезируется бактериями кишечника. Биотин необходим для осуществления нормальных энергетических процессов, для роста, для синтеза жирных кислот, антител, пищеварительных ферментов и метаболизма никотиновой кислоты. Этот витамин обладает инсулиноподобной активностью и понижает содержание сахара в крови [2, 4]. Известно около десяти ферментативных систем, для работы которых необходим биотин. При недостатке биотина у человека наблюдаются общая слабость, потеря аппетита, тошнота, депрессия, сонливость, повышенная утомляемость, раздражительность, болезненность и слабость мышц, а также сухая или жирная себорея кожи, очаговое облысение и перхоть [4, 9]. Язык бледный и гладкий, слизистые оболочки рта и гортани серого (бескровного) цвета. В крови снижается содержание гемоглобина и повышается уровень холестерина и сахара [2, 3]. Один из компонентов яичного белка - авидин обладает способностью связывать биотин, образуя с ним нерастворимое соединение. В эксперименте при употреблении в пищу большого количества сырого яичного белка развивается себорейный, а в дальнейшем эксфолиативный дерматит с выпадением волос и ногтей. Назначение биотина ликвидирует этот процесс. Отсюда возникло предположение, что себорея и выпадение волос могут быть в какой-то степени связаны с недостатком витамина B8, поэтому его и назвали антисеборейным фактором [11].
        Имеются отдельные сообщения об эффективности биотина при назначении его больным нейродермитом, дисгидрозом, экземой, некротическим акне и псориазом. Показана эффективность применения витамина B8 в лечении детей, страдающих болезнью Риттера, себорейной экземой и болезнью Лейнера - Муссу [9, 11].

Материал и методы

Для количественного определения биотина в сыворотке крови нами был использован в качестве базового отечественный микробиологический метод, предложенный Н.А. Помощниковой для определения содержания витаминов B5 и B6 в растительных объектах [6, 7]. Применительно к крови Е.М. Рахмалевич и Л.Д. Тищенко в 1963 г. были разработаны микробиологические методики определения свободной, связанной с белками и общей формы витаминов B5 и B6 в крови [8]. Позднее, в 1975 г. на основе этих методик теми же авторами были разработаны новые микробиологические методики определения витаминов B1 и PP в крови, включая свободную, связанную с белками и общую форму этих витаминов [10]. Одновременно этими же авторами также была разработана и опробована в клинических условиях микробиологическая методика определения в крови биотина.

Методика определения биотина в сыворотке крови.

        В качестве индикаторной культуры в этом методе используется весьма чувствительная дрожжевая культура Saccharomycodes ludwigii KМ. Количество биотина определяется по нарастающей массе дрожжей. Применяемая для постановки опыта дрожжевая культура выращивается на сусло-агаре, приготовленном из сусла (7њ Bal) с добавлением 2% агара. Для исследования используется свежая культура дрожжей, пересеянная за 1 - 2 дня до опыта на сусло-агар и сохраняющаяся до этого в термостате при 27њC.
        Для своего роста дрожжевая культура нуждается в получении извне витаминов: тиамина, пиридоксина, биотина, никотиновой и пантотеновой кислот. Индикаторная (дрожжевая) культура предназначается для засевания витаминизированной сахароминеральной среды Ридера при проведении исследования. В состав среды Ридера, из расчета на 5 л, входят следующие ингредиенты: сахароза (2%), сульфат аммония (0,3%), сульфат магния (0,07%), поваренная соль (0,05%), нитрат калия (0,04%), дигидрофосфат калия (0,1%) и гидрофосфат калия (0,01%).
        Среда Ридера готовится на кипяченой водопроводной воде и стерилизуется в автоклаве при 0,5 атм в течение 30 мин. Целесообразно готовить одномоментно не менее 5 л среды Ридера с последующей расфасовкой в колбы вместимостью 500 мл. При подготовке среды Ридера каждый составляющий ее ингредиент растворяется отдельно в 50 - 100 мл кипяченой воды и фильтруется через смоченный водой бумажный фильтр. Сахароза в количестве 100 г растворяется в 500 мл кипяченой воды, куда затем для просветления раствора добавляется 25 г активированного угля. Этот раствор встряхивается в течение 45 мин на Шидль-аппарате, после чего раствор фильтруется, а ретентат (остаток) промывается 4 - 5 раз кипяченой водой. Автоклавированная среда хранится в прохладном месте. Накануне опыта производится повторное автоклавирование. Если при автоклавировании среды Ридера образовался осадок, его необходимо растворить добавлением 20 - 30% серной кислоты. Среду нейтрализуют 10 - 15% раствором едкого натрия и при помощи индикатора бромтимолблау доводят pH до 5,6 - 6,2.
        Рабочие растворы для тиамина, никотиновой и пантотеновой кислот готовятся в концентрации по 1000 мкг в 1 мл и для пиридоксина - по 100 мкг в 1 мл.
        Растворы тиамина, пиридоксина и никотиновой кислоты готовят из кристаллических витаминов (B1, B6 и PP), раствор пантотеновой кислоты - из кальция пантотената фирмы "Gedeon Richter" или "Walsh Pharma". Для приготовления рабочего (а для пиридоксина - основного) раствора этих витаминов каждый из них точно отвешивают в небольшом количестве на специальных электронных или электрических весах и растворяют в равном взятой массе количестве миллилитров дистиллированной воды (например, 10,2 мг - в 10,2 мл воды). 1 мл такого раствора будет содержать 1000 мкг витамина. Рабочий раствор пиридоксина готовится путем разведения дистиллированной водой основного раствора витамина B6 в 10 раз. Приготовленные растворы витаминов стерилизуют на кипящей водяной бане в течение 5 мин. Хранить основные и рабочие растворы витаминов необходимо на холоду. Срок годности рабочих растворов 1 мес.
        Построение стандартной калибровочной кривой по биотину для вычисления результатов исследования производится следующим образом: за 1 - 2 сут до опыта индикаторную дрожжевую культуру пересевают на сусло-агар и выдерживают в термостате при 27њC. Перед опытом из выросшей культуры готовят разведенную суспензию на стерильной водопроводной воде (концентрация дрожжей около 0,01%). К 500 мл среды Ридера добавляется тиамин, никотиновая и пантотеновая кислоты по 1000 мкг и пиридоксин по 100 мкг, т.е. по 1 мл каждого из рабочих растворов витаминов. Среду стерильно разливают по 10 мл в небольшие эрлеймейровские колбы. В ряд таких колб с витаминизированной сахароминеральной средой Ридера последовательно прибавляют все возрастающие количества (мкг) биотина, раствор которого готовится на бидистиллированной воде из стандартного, кристаллического d-biotine фирмы "Roche". При этом в 1-ю колбу добавляется 1 мл раствора биотина, в котором содержится 1 мкг витамина B8, во 2-ю - 2 мкг, в 3-ю - 4 мкг, в 4-ю - 8 мкг, после чего количество добавляемого в колбы биотина увеличивают не в геометрической, а в арифметической пропорции, т.е. в каждую последующую колбу добавляют раствор биотина, содержащего 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36 мкг и т.д. до 160 мкг витамина B8.
        Колбы засевают одной каплей свежеприготовленной дрожжевой культуры и помещают в термостат при 27њC на 40 - 48 ч, после чего содержимое колб фильтруют через предварительно взвешенные мембранные фильтры (N 4), смонтированные на приборе Зейца. Фильтры с осадком высушивают при комнатной температуре до постоянной массы. Вычерчивают стандартную кривую, по оси абсцисс откладывают значения массы высушенной индикаторной, дрожжевой культуры, по оси ординат - соответствующую концентрацию раствора биотина. Стандартная калибровочная кривая строится на основании средних данных трехкратно повторенного опыта.
        После построения стандартной кривой переходят к определению содержания свободной формы биотина в крови. По этой методике для определения биотина необходимо 5 мл крови. Методом центрифугирования получают 2,5 мл сыворотки.
        Ход исследования: исследуемую сыворотку крови с помощью микропипетки вносят по 1 мл в колбы с витаминизированной средой Ридера (10 мл) и засевают 1 каплей свежеприготовленной дрожжевой культуры. Колбы выдерживают 40 - 48 ч в термостате при 27њC, после чего их содержимое фильтруют с помощью прибора Зейца через предварительно взвешенные мембранные фильтры N 4. Высушенные при комнатной температуре фильтры взвешивают. Прирост массы дрожжей служит для расчета содержания биотина по стандартной кривой. Для вычисления свободной формы биотина в 100 мл сыворотки крови показания стандартной кривой умножают на 100. Ошибка метода при определении свободной формы биотина составляет 2%. При клинических исследованиях такой процент ошибки считается допустимым.
        Описанный выше метод был использован при обследовании 34 здоровых человек в возрасте от 19 до 45 лет.
        Содержание свободной формы биотина в сыворотке крови здоровых людей колебалось от 18 до 41 нг% и составляло в среднем 28,1 0,2 нг%, что соответствовало показателям содержания биотина в сыворотке крови здоровых людей, полученным Ю.М. Островским [5].
        Определение общей формы биотина в сыворотке крови проводилось нами по методу ферментативного расщепления белковых комплексов биотина с помощью щелочной фосфатазы [1, 12]. К сожалению, приготовление органной щелочной фосфатазы доступно не всем лабораториям и ее качество необходимо постоянно контролировать. Преимуществом щелочной фосфатазы является то, что она стабильна в замороженном состоянии в течение 16 мес. Кроме того, гемолитические свойства крови не оказывают существенного влияния на ее активность, которая в норме составляет 3 - 13 ед.
        Исследование общей формы биотина в сыворотке крови проводится так же, как и определение свободной формы, с той лишь разницей, что в пробирку с 1 мл исследуемой сыворотки добавляют еще 0,1 мл щелочной фосфатазы, после чего ее содержимое в течение 1 ч выдерживают на водяной бане при 60њC. Затем содержимое пробирки переносят в колбы, в которые предварительно помещают по 10 мл витаминизированной сахароминеральной среды Ридера. Результаты исследования определяют по стандартной кривой, построенной аналогичным образом при использовании сыворотки, обработанной щелочной фосфатазой, и отражающей рост дрожжевой культуры в зависимости от присутствующего в сыворотке общего количества биотина. Как оказалось, содержание общей формы биотина у здоровых людей колеблется от 30 до 80 нг% и составляет в среднем 56,3 0,2 нг%.
        Исследование общей и свободной форм биотина в сыворотке крови позволяет определить связанную с белками форму витамина B8, уровень которой соответствует разнице между содержанием общей и свободной форм этого витамина. У здоровых людей уровень связанной с белками формы биотина в сыворотке крови составляет 28,2 0,2 нг%.

Результаты и обсуждение

Описанным выше микробиологическим методом определения биотина в крови было обследовано 83 больных экземой и псориазом, включая больных, злоупотребляющих алкоголем.

Пустулезный псориаз у детей: клинико-морфологические параллели.

        Клинико-морфологические наблюдения 11 детей с пустулезным псориазом позволили рассматривать пустулезный псориаз как разновидность обычного, а причину пустулизации - в высокой сенсибилизации детского организма. Представлена оптимальная терапия детей с этой патологией, включающая преднизолон, гемодез и тигазон.
        До настоящего времени в представлении о нозологической сущности, происхождении и развитии пустулезного псориаза еще много неясного. Термином "пустулезный псориаз" объединяли такие клинически схожие дерматозы, как герпетиформное импетиго Гебры, хронический пустулезный акродерматит Аллопо и генерализованный пустулезный псориаз Цумбуша [13, 14, 17]. Вопрос о самостоятельности пустулезного псориаза остается открытым. Большинство исследователей признают патогенетическую близость его к обычному псориазу [19, 23]. Еще H. Barber [6] и J. Ingram [9] отмечали, что псориатическая кожа имеет бoльшую предрасположенность к пустулезным высыпаниям как к ограниченным, так и к распространенным. В дальнейшем многолетние наблюдения J. Brawerman и соавт. [7] подтвердили это предположение.
        Классическая форма генерализованного пустулезного псориаза, впервые описанная Цумбушем, характеризовалась развитием пустулезных высыпаний на фоне обычного псориаза. На этом основании некоторые исследователи полностью отрицают самостоятельность пустулезного псориаза [19, 23].
        По мнению H. Schuppenez [20] и P. Moslein [15], образование пустулезных элементов при обычном псориазе является следствием резко выраженных экссудативных процессов, а не идиопатическим вариантом заболевания. Такие случаи авторы расценивали как осложненный пустулизацией обычный псориаз. В то же время В.Н. Мордовцев и соавт. [3] именно этот вариант псориаза рассматривают как собственно пустулезный. Эта клиническая форма заболевания наблюдается в среднем возрасте на фоне существующего в течение ряда лет обычного псориаза.
        Другой точки зрения придерживаются Ю.А. Ашмарин и соавт. [1], которые считают пустулезный псориаз вполне самостоятельным заболеванием. Такой вывод авторы делают на основании наблюдения 12 больных, у которых пустулезные высыпания на протяжении многих лет ни разу не сочетались с типичными псориатическими.
        Генерализованный пустулезный псориаз, развившийся спонтанно, без предшествующего обычного псориаза, впервые описан H. Baker и T. Ryan [5]. В.Н. Мордовцев и соавт. [3] такие проявления рассматривают как псориазиформный генерализованный пустулез.
        А.А. Каламкарян и соавт. [2] допускают возможность спонтанного пустулезного псориаза лишь в отдельных случаях. У 4 из 10 наблюдавшихся ими больных пустулезные элементы все же сочетались с обычными псориатическими. В то же время, по мнению G. Andrews [4], высыпания, часто принимаемые за псориатические, у больных пустулезным псориазом не всегда являлись таковыми.
        Пустулезный псориаз встречается в любом возрасте, но чаще после 40 лет. Причинами пустулизации могут быть различные неблагоприятные факторы, в частности перенесенные инфекции, нерациональная терапия псориаза и других заболеваний, прием различных медикаментов. Известны случаи возникновения пустулезного псориаза после приема аспирина, новокаина [21], психотропных средств [22], антибиотиков [10], кортикостероидных гормонов [5, 18], анаболических препаратов [8], прогестерона [16]. Причинными факторами пустулезного псориаза могут быть также эндокринопатии, в частности нарушение функции паращитовидных желез [12] и сахарный диабет [11].
        В течение последних 5 лет мы наблюдали 11 детей (8 девочек и 3 мальчика), у которых обычный псориаз в разные сроки его существования осложнялся пустулизацией. У всех заболевание началось в первые 10 лет жизни, в том числе у 3 - в младенческом возрасте.
        Появившиеся у них псориатические высыпания длительное время были ограниченными и локализовались на голове, в области большого родничка, напоминая молочную корку. Учитывая, что у всех наблюдавшихся детей в раннем возрасте были различные проявления пищевой аллергии в виде преходящей эритематосквамозной сыпи на щеках, ягодицах, реже на других участках, высыпания на голове также рассматривались как аллергические. И только после распространения стойкого кожного процесса на лоб, виски, шею и появления через некоторое время сыпи на удаленных участках кожного покрова стало возможным говорить о псориазе. Наши многолетние наблюдения большого числа детей, страдающих псориазом, себорейной экземой, позволяют расширить понятие "молочная корка" с включением в него не только себорейных и экзематозных изменений кожи, но в части случаев у детей первого года жизни и псориатических.
        Остальные 8 из 11 детей заболели псориазом в препубертатном возрасте, при этом половина из них в летнее время. Процесс с самого начала отличался экссудативным характером и быстрым распространением высыпаний, сопровождавшихся зудом.
        Из анамнеза установлено, что у 9 из 11 детей, больных псориазом, пустулы появились после применения преднизолона внутрь с целью ускорения лечебного эффекта при торпидности течения кожного процесса. Выраженный терапевтический эффект кортикостероидного лечения был нестойким и после отмены преднизолона вскоре наступала экзацербация с быстрым распространением псориатических высыпаний. В дальнейшем заболевание при обострении имело склонность к развитию эритродермии в сочетании с пустулизацией. Появление пустул обычно было связано с различными факторами, чаще это были лекарственные препараты, такие как гипосульфит натрия, делагил, диазолин, фукорцин, мази салициловая и белосалик. В части случаев пустулизацию вызывали интеркуррентные инфекции или длительное пребывание на солнце.
        Причины развития первых пустулезных реакций и последующих обострений обычно не совпадали. Так, у ребенка 6 лет первые два обострения наступили после отмены преднизолона, а третье - после чрезмерной инсоляции.
        В течении пустулезного псориаза у наблюдавшихся нами детей прослеживалась определенная закономерность и последовательность клинической манифестации. Появлению высыпаний всегда предшествовало ухудшение общего состояния ребенка. Обычно за несколько часов повышалась температура тела до 39- 40њC. Дети младшего возраста становились возбудимыми и плаксивыми, старшие, наоборот,-вялыми и апатичными. Быстро, обычно одновременно с подъемом температуры тела, развивалась эритродермия. Последняя, возникнув в верхней части туловища, нарастала и перемещалась вниз, но гиперемия лица при этом наступала в последнюю очередь. Пик клинических проявлений нередко сопровождался галлюцинациями и бредом. Пустулезные элементы вначале появлялись на поверхности псориатических бляшек и очень быстро распространялись по всему кожному покрову. На волосистой коже головы они были единичными, а лицо вообще оставалось свободным от них. Внешне пораженная кожа напоминала закипающую жидкость, была горячей наощупь и очень чувствительной при любом прикосновении (рис.1). К концу 1-х суток присоединялись болезненность, отечность и ограничение подвижности некоторых суставов, преимущественно голеностопных и лучезапястных, реже коленных и локтевых. На 2-3-и сутки напряжение кожи несколько уменьшалось, пустулы сливались между собой. Тонкая покрышка над ними легко разрывалась, обнажая обширные эрозивные участки ярко-розового цвета, покрытые капельками мутноватой жидкости, быстро подсыхающей и образующей блестящую глянцевую поверхность, легко травмирующуюся и очень болезненную. Ребенок принимал вынужденное положение в постели с согнутыми коленными и локтевыми суставами, отказывался не только ходить, но и двигаться. Отслоение кожи на руках и ногах происходило по типу "носков и перчаток". На ладонях и подошвах отторжение развивалось медленнее, при этом крупные обрывки кожи свободно свисали по краю поражений. У одного ребенка на фоне распространенного пустулезного псориаза мы наблюдали образование пустул под ногтями. В отличие от пустул другой локализации эти были крупнее (до 4 мм в диаметре) и в последующем приводили к отслойке и стойкой деформации ногтевых пластин, особенно на I пальцах кистей.
        Разрешение пустул на фоне сохраняющейся эритродермии и артралгии сопровождалось некоторым улучшением самочувствия и снижением температуры тела до 37,5-37,8њC. Циклы пустулизации обычно повторялись каждые 3-10 дней и сопровождались нарастанием и повторением общей симптоматики.
        Анализ результатов клинико-лабораторного обследования в процессе наблюдения показал, что в период обострения заболевания изменения состава крови были однотипными и характеризовались лейкоцитозом и увеличением СОЭ (соответственно 9,5-17,5x109/л и 12-32 мм), палочкоядерным сдвигом и лимфоцитозом у части из них (соответственно 7-18% у 7 детей и 38-63% у 6 детей). Белковый состав крови отличался некоторым увеличением содержания общего белка (85-87 г/л у 7 детей), снижением альбумино-глобулинового коэффициента, повышением уровня глобулинов: 2- (9-10,2% у 6 детей), - (12-13,2% у 5 детей) и (19-21% у 9 детей). В содержимом пустул у 4 больных выявлена стафилококковая флора с большим количеством лейкоцитов (70-90%).
        Патоморфологическое исследование гистологических препаратов у 4 больных (2 мальчика и 2 девочки) показало, что наряду с типичными морфологическими признаками псориаза в виде акантоза, гиперпаракератоза, очаговой редукции клеток зернистого слоя во всех наблюдениях отмечалось наличие пустул. Степень выраженности и локализация последних варьировала - от внутрироговых микропустул до значительных по объему внутриэпидермальных макропустул, содержащих значительное количество лейкоцитов и эозинофилов . В этих случаях наличие пустул, как правило, сопровождалось эрозией поверхностного эпителия. Во всех наблюдениях отмечался отек сосочковой и верхних отделов ретикулярной дермы. При наличии эозинофильного компонента в содержимом пустул выраженность отека больше.
        Лечение детей, больных пустулезным псориазом, представляет немалые трудности. Как показал наш опыт, терапия, включающая антибиотики широкого спектра действия, дезинтоксикационные средства, глюкокортикоиды, антигистаминные и седативные препараты, витамины, мало влияла на выраженность пустулизации и разрешение эритродермии. Очищение кожи от высыпаний затягивалось на срок до 2-3 мес. При пустулезном псориазе у детей наиболее эффективной была комплексная терапия, включающая преднизолон, гемодез и тигазон.
        Использование преднизолона при отдельных тяжелых формах псориаза, в частности при артропатическом и пустулезном, обусловлено его выраженным противовоспалительным, десенсибилизирующим и антиаллергическим эффектами. Препарат вводили внутримышечно по 30-90 мг/сут в течение 5-7 дней. В последующем суточную дозу преднизолона постепенно снижали и к 10-12-му дню обычно его отменяли. В дальнейшем глюкокортикоиды применяли только в виде нефторированных мазей и кремов на ограниченные участки пораженной кожи.
        Важное место в лечении пустулезного псориаза занимала дезинтоксикационная терапия. Одним из ее эффективных средств является низкомолекулярный водно-солевой раствор - гемодез. Механизм действия его обусловлен способностью связывать токсины, циркулирующие в крови, с последующим быстрым выведением их преимущественно через почки. Кроме того, за счет усиления почечного кровотока и повышения клубочковой фильтрации значительно увеличивается суточный диурез. Этим достигается, особенно в период обострения, дегидратационный эффект. Гемодез вводили внутривенно капельно со скоростью 40-60 капель в минуту из расчета 5 мл на 1 кг массы ребенка (однократно 150-400 мл). В первую неделю обострения вливания проводили через день, в дальнейшем 2 раза в неделю. Общее число вливаний определялось характером течения и возрастом ребенка и обычно было в пределах 5-12. Максимальный дегидратационный эффект гемодеза сохранялся около 4 ч после каждого вливания.
        Тигазон для лечения детей, больных пустулезным псориазом, мы применяем в течение последних 4 лет. Действие этого синтетического ароматического аналога ретиноевой кислоты связано с нормализацией процессов обновления, дифференцировки и ороговения клеток эпидермиса.
        Доза тигазона определялась индивидуальной его переносимостью. Оптимальные терапевтические результаты получены при дозе 0,5-0,75 мг на 1 кг массы тела в сутки. Тигазон (капсулы) дети принимали 1-2 раза в день в течение 3-4 нед под еженедельным контролем клинических и биохимических показателей крови. Продолжительность курса лечения тигазоном была в пределах 6-10 нед, поддерживающая доза составляла 0,1-0,3 мг на 1 кг массы ребенка. Применение у детей тигазона в дозах, превышающих терапевтические, сопряжено с риском развития ряда осложнений. Так, у мальчика 11 лет на 5-й день приема тигазона в дозе 1 мг/кг появились жалобы на резкое снижение остроты зрения, обусловленное развившимся кератитом. После отмены препарата зрение полностью восстановилось через 2 нед. У девочки 13 лет мы наблюдали транзиторное увеличение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы в крови. Побочный эффект тигазона в виде хейлита отмечался у 3 детей.
        Разрешение высыпаний пустулезного псориаза у наблюдавшихся больных шло двойным путем. У 2 детей на фоне лечения быстро прекратилась пустулизация и последующие 1-1,5 мес постепенно ослабевала выраженность эритродермии в направлении сверху вниз до полного очищения кожи от высыпаний . Второй вариант был более характерным. Он наблюдался у 9 детей и выражался в быстром разрешении пустул и стихании эритродермии с последующим появлением в очагах поражения псориатических папул и бляшек, дальнейшее развитие которых было обычным, но разрешение не всегда полным.
        Таким образом, анализ клинической картины и течения пустулезного псориаза у детей позволяет рассматривать его как разновидность обычного псориаза. Это подтверждается типичными клиническими проявлениями обычного псориаза или псориатической эритродермии, предшествующими пустулизации и, как правило, сохраняющимися на коже после разрешения пустул. В пользу нашего предположения свидетельствуют также данные гистологических исследований пораженной кожи.
        Пустулизация у детей, больных псориазом, обычно возникает на фоне высокой сенсибилизации организма, изменяющей течение болезни.
        Причиной возникновения пустулезного псориаза и последующих его обострений могут служить различные факторы: в первую очередь медикаменты, в том числе глюкокортикоидные гормоны, гипосенсибилизирующие и даже противопсориатические средства, а также различные продукты питания, интеркуррентные инфекции, неумеренная инсоляция и прочее.
        В развитии и течении заболевания прослеживается определенная последовательность клинической картины, а также однотипность изменений в гемограмме: лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг влево или лимфоцитоз, ускоренная СОЭ. Увеличение уровня белка в крови происходило за счет 2-, - и -фракций.
        Наибольший терапевтический эффект приносило лечение, включающее преднизолон (30-90 мг/сут) в сочетании с гемодезом (150-400 мл внутривенно через день) и тигазоном (не более 0,75 мг на 1 кг массы тела в сутки, оптимальная суточная доза - 0,5 мг/кг, поддерживающая - 0,1-0,3 мг/кг).

Возврат к оглавлению